Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Бигуаниды: интерес возрождается

Л.В. Рослякова, А.С. Аметов
кафедра эндокринологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Подбор адекватной комплексной терапии инсулиннезависимого сахарного диабета представляет определенные трудности в связи с гетерогенностью патогенеза данного типа заболевания.
В нашей стране бигуданиды не получили широкого распространения из-за некоторых осложнений при лечении, но в странах Запада занимают 25% рынка.
Частота развитий осложнений и лактацидоза, в частности, неодинакова. Так, метформин является наиболее безопасным препаратом группы бигуанидов.
В статье обсуждаются клинические преимущества применения метформина при лечении сахарного диабета.

BIGUANIDES: INTEREST IS REVIVING

L.V. Roslyakova, A.S. Ametov
Department of Endocrinology, Russian Medical Academy of Postgraduate Training, Moscow

To choose an adequate complex treatment regimen for non-insulin-dependent diabetes mellitus presents certain difficulties due to the heterogeneity of the pathogenesis of the disease. In our country, biguanides have not found wide application due to some complications of treatment, but they make up 25% of sales in Western countries. The incidence of complications and lactacidosis in particular varies. Thus, metamorphine is the most safe agent of the biguanide class.
The paper discusses the clinical benefits of metamorphine used in the treatment of diabetes mellitus.

Широкая распространенность инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД), тяжесть связанных с ним метаболических и сосудистых осложнений, определяют приоритетное направление исследований, имеющих своей целью изучение патогенетических аспектов и поиск оптимальных методов лечения данного заболевания.

Подбор адекватной комплексной терапии представляет определенные трудности, обусловленные гетерогенностью патогенеза сахарного диабета II типа.

Лечебная тактика определяется целями достижения оптимального метаболического контроля и предотвращения сосудистых осложнений, направленными на устранение факторов риска.

Традиционные гипогликемические средства при ИНСД включают в себя препараты сульфонилмочевины (ПСМ), ингибиторы a-глюкозидазы (акарбоза), инсулинотерапию в случае “вторичной неудачи” и бигуаниды.

К сожалению, в нашей стране применение бигуанидов еще не получило достаточно широкого распространения (в связи с риском лактацидоза в результате усиления анаэробного гликолиза в стенке кишечника), в то время как в странах Европы, США и Канады они занимают более 25% рынка таблетированных сахароснижающих средств. Однако частота развития данного осложнения у разных препаратов неодинакова. Так, метформин – производное диметилбигуанидов – наиболее безопасный и часто применяемый препарат этой группы. По данным Gerald M.Reaven , уровень лактата после 3-месячного приёма метформина составил 1,23±0,09 ммоль/л против 0,95±0,08 ммоль/л, наблюдаемого до лечения. Согласно другому исследованию (H.G.Wahl и соавт.), уровень лактата изменился с 1,22±0,04 до 1,68±0,31 ммоль/л после приема метформина в дозе от 850 до 2250 мг в сутки в течение 10 нед. Таким образом, вероятность лактацидоза на фоне приёма метформина крайне мала (0 – 0,084 случая на 1000 пациентов в год). Этот риск повышается у больных с гипоксическими состояниями, тяжелой почечной, печеночной, сердечной недостаточностью и у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

В настоящее время механизм сахароснижающего действия бигуанидов продолжают изучать. Актуальными являются исследования, направленные на изучение влияния метформина на инсулинорезистентность - одну из основных характеристик ИНСД. Показано, что метформин существенно не изменяет секрецию инсулина, однако, в присутствии последнего, усиливает периферическую утилизацию глюкозы мышечной и жировой тканями. Повышение чувствительности тканей к инсулину как на периферии, так и на уровне печени (работы Rosas Y. и соавт., Мехико и H.G.Wahl, Германия), обусловлены усилением инсулин опосредованного перехода GluT4 транспортёров глюкозы в плазменные мембраны микросом, стимуляцией синтеза переносчиков типа GluT1 . Кроме того, на уровне рецепторов препарат улучшает связывание инсулина, способствует увеличению числа рецепторов на поверхности клеток. Другими механизмами действия метформина являются снижение гастроинтестинальной абсорбции глюкозы, повышение анаэробного гликолиза, уменьшение продукции глюкозы печенью.

Основными показаниями к применению бигуанидов при сахарном диабете II типа являются: избыточная масса тела, отсутствие эффекта монотерапии ПСМ, комбинированные режимы с ПСМ, акарбозой или инсулином в случае неудовлетворительного метаболического контроля.

В качестве монотерапии метформин используется у больных с избыточной массой тела при небольшой длительности заболевания. Показано, что препарат способствует снижению массы тела и тощаковой инсулинемии без влияния на уровень лептина (Y.Folling и соавт., Норвегия). Метформин предпочтителен у больных с постпрандиальной гиперинсулинемией (A.N.Kamel и соавт.). Метформин также может применяться для профилактики сахарного диабета у лиц с нарушенной толерантностью к углеводам, ожирением, дислипидемиями (H.Khanina-Drozdov, Израиль). Данные, приведенные G. Reaven , указывают на положительную динамику липидного спектра плазмы на фоне терапии метформином: снижение триглицеридов за счет уменьшения содержания в плазме холестерина липопротеидов очень низкой плотности, общего холестерина, повышение липопротеидов высокой плотности. Особенно снижаются показатели постпрандиальной гипертриглицеридемии.

Комбинация метформина с акарбозой улучшает показатели постпрандиальной гликемии, способствует большей потере массы тела у тучных больных, позволяет использовать небольшие дозы метформина, что снижает риск развития лактацидоза.

Согласно исследованиям G.Perriello (Италия), J.Robinson (Великобритания), A.Chaudhuri (США) метформин является эффективным дополнением инсулинотерапии у больных сахарным диабетом II типа. Благодаря уменьшению высвобождения глюкозы из печени, достигается оптимальный гликемический контроль. Кроме того, метформин способствует снижению дозы вводимого инсулина, предотвращает повышение массы тела у больных с нормальной массой тела и снижает ее при избытке, что является важным моментом уменьшения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Работы по применению метформина при сахарном диабете I типа (Z.Ruzavy и соавт., Чехия) свидетельствуют о снижении частоты гипогликемий, уменьшении дозы экзогенного инсулина на 22%.

Сочетание метформина с ПСМ – единственный шанс отсрочить инсулинотерапию у пациентов со вторичной резистентностью к ПСМ. Такой режим терапии вызывает снижение базальной гликемии на 20 – 40 %, что обусловлено различными механизмами действия препаратов. Одновременно происходит снижение атерогенности липидного спектра плазмы, что играет важную роль в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и поздних осложнений диабета.

Метформин хорошо переносится, практически не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде.

Учитывая сказанное, метформин может широко применяться для лечения сахарного диабета и способен занять достойное место в арсенале современных сахароснижающих средств.

Литература:
1. “Diabetologia”.1997;40:1.
2. Жан Жирар “ИНСД и перенос глюкозы в клетках”, Glucoscope, 1995.
3. Gerald M. Reaven “Effect of Metformin on various aspects of Glucose, Insulin and Lipid Metabolism in patients with NYDDM with varying degrees of Hyperglycemia”, Diabetes / Metabolism Reviews, 1995.

27.1. САХАРОСНИЖАЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Препараты инсулина

Большой выбор препаратов инсулина с различными фармакокинетическими характеристиками и пероральных сахароснижающих препаратов с разными механизмами действия позволяет проводить индивидуализированную коррекцию обменных процессов при любом типе сахарного диабета. При назначении препаратов учитывают степень компенсации углеводного и жирового обмена, наличие абсолютных и относительных противопоказаний к назначению отдельных групп сахароснижающих средств.

Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей, включающих 51 аминокислотный остаток. А-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь - 30 аминокислот. А и В цепи соединены двумя бисульфидными мостиками, третий бисульфидный мостик формирует третичную структуру цепи А. Инсулин - анаболический гормон, влияющий на ассимиляцию углеводов, белков.

Классификация

Различают четыре генерации инсулинов.

К первой генерации относят препараты инсулина из свиной и говяжьей поджелудочной железы в произвольных соотношениях с содержанием неинсулиновых примесей до 20%.

Вторую генерацию составляют препараты, содержащие примеси до 0,5% (монопиковые инсулины).

К третьей генерации относят препараты, полностью очищенные от проинсулина, глюкагона, С-пептида, соматостатина, панкреатического полипептида (монокомпонентные инсулины).

Инсулины четвёртой генерации получают при помощи генной инженерии.

Все инсулины подразделяют по длительности эффекта (табл. 27-1).

Таблица 27-1. Длительность действия препаратов инсулина

Инсулин стимулирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны и активацию гексокиназы, благодаря чему глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат, активирует гликогенсинтетазу, в результате чего стимулируется синтез гликогена, подавляет действие гормонов гипофиза и активацию надпочечников. Под воздействием инсулина происходит также синтез белков и жирных кислот.

Инсулин метаболизируется почти во всех тканях организма, но большая его часть - в печени, почках, поджелудочной железе и плаценте. Наиболее важный фермент, разрушающий инсулин, - глютатион-инсулин-трансгидрогеназа. Период полураспада инсулина составляет около 5 мин.

Показания к применению

Сахарный диабет 1-го типа (инсулинзависимый).

Состояние прекомы или комы, осложнившее течение сахарного диабета (кетоацидотическая, лактатацидемическая, гиперосмолярная комы).

Ювенильный сахарный диабет.

Сахарный диабет 2-го типа (во время беременности и лактации, при неэффективности лечения пероральными сахароснижающими препаратами, интеркуррентных тяжёлых заболеваниях, операциях, наличии противопоказаний к приёму пероральных сахароснижающих препаратов).

Режим дозирования

Режим приёма препарата подбирают индивидуально с учётом суточного профиля гликемии и глюкозурии. Отимальную дозу и режим введения препаратов инсулина подбирают с целью не только компенсировать углеводный обмен, но и устранить другие нарушения метаболизма. Дозу инсулина необходимо корректировать при изменении режима питания и физической активности, инфекционных заболеваниях, хирургических операциях, выраженном нарушении функции почек, беременности и лактации.

Побочные эффекты

Анафилактический шок, гипогликемия, липодистрофии.

Гипогликемию необходимо немедленно купировать приёмом легко усвояемых углеводов. При развитии гипогликемической комы необходимо немедленно ввести 60-80 мл 40% раствора глюкозы. Для лечения липодистрофии в поражённую область вводят препараты свиного инсулина.

Взаимодействие

См. прил. 3 на компакт-диске.

Пероральные сахароснижающие препараты применяют для лечения инсулинонезависимого сахарного диабета, который не удаётся компенсировать диетическим питанием. Их подразделяют на несколько подгрупп:

препараты сульфонилмочевины;

Бигуаниды;

Гликомодуляторы;

Препараты, уменьшающие резистентность тканей к инсулину;

Глиниды.

Препараты сульфонилмочевины

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Препараты сульфонилмочевины:

Повышают чувствительность рецепторов тканей к инсулину;

Увеличивают инкрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы при повышении концентрации глюкозы крови;

Усиливают поглощение глюкозы клетками мышечной ткани и печени;

Тормозят липолиз в жировой ткани и глюконеогенез в печени;

Ингибируют инкрецию глюкагона.

Препараты сульфонилмочевины подразделяют на две генерации. К первой относят толбутамид, карбутамид*, толазамид*. Ко второй (препараты созданы после 1968 г.) - глибенкламид, гликвидон, хлорпропамид, глипизид, гликлазид. Препараты второй генерации обладают большей фармакодинамической активностью и меньшей токсичностью. Большинство из них обладают умеренным ангиопротективным действием (уменьшают агрегацию тромбоцитов и проницаемость сосудистой стенки) и снижают концентрацию холестерина в крови. Необходимо отметить, что развивающаяся у больных резистентность к препаратам первого и второго поколений перекрёстная.

Толбутамид, карбутамид и толазамид* 9 начинают действовать через 1-1,5 ч после приёма, а максимальный эффект развивается через 4-8 ч. Действуют эти препараты в течение 12 ч. Метаболизируются в печени на 80%, оставшиеся 20% в неизменённом виде экскретируются с мочой.

Хлорпропамид начинает действовать через 3 ч после приёма, а его эффект длится не менее 24 ч. Он обладает антидиуретическим действием. В связи с особенностями метаболизма и экскреции не следует назначать его больным ХПН.

Глипизид начинает снижать концентрацию глюкозы в крови через 10-15 мин, максимальный эффект развивается через 1,5-2 ч, что позволяет связать его приём с ритмом питания. Его назначают за 15- 20 мин до еды и имитируют тем самым физиологический ритм обратной связи (табл. 27-2).

Таблица 27-2. Характеристика сахароснижающих лекарственных средств - производных сульфонилмочевины

Окончание табл. 27-2

Фармакокинетика

Препараты сульфонилмочевины хорошо абсорбируются из ЖКТ, основные различия фармакокинетических параметров определяются особенностями их элиминации. Толбутамид, карбутамид * и толазамид * полностью карбоксилируются в печени и выделяются с мочой в виде неактивных соединений. Хлорпропамид метаболизируется в печени на 80%, с мочой в неизменённом виде экскретируется 20% (табл. 27-3, 27-4).

Наиболее широко применяют глибенкламид, который обладает пролонгированным действием, в основном метаболизируется в печени и экскретируется с мочой в виде неактивных метаболитов. На его кумуляцию ХПН влияет незначительно.

До 95% метаболитов гликвидона (Т 1/2 составляет 4-5 ч) выводится через ЖКТ и только 5% экскретируется почками. Это позволяет применять его у больных сахарным диабетом с почечной патологией и начальными стадиями нефро- и ангиопатии.

Таблица 27-3. Фармакокинетические параметры некоторых препаратов сульфонилмочевины

Окончание табл. 27-3

Показания к применению и режим дозировоания

Препараты производных сульфонилмочевины назначают больным сахарным диабетом 2-го типа в том случае, если соблюдение строгой диеты не приводит к компенсации углеводного обмена. В ряде случаев эти препараты успешно применяют в комбинации с инсулином при обоих типах диабета. Учитывая длительность действия, производные сульфонилмочевины принимают от 1 до 3 раз в сутки за 30-60 мин до еды (см. табл. 27-4).

Больных, получавших инсулин, переводят на лечение препаратами производных сульфонилмочевины в тех случаях, когда инсулинопо-

требность не сильно превышает возможность β-клеток к его синтезу, а гликемии натощак менее 11 ммоль/л, а после еды не более 14 ммоль/л. Лечение начинают с максимальных доз, постепенно снижая их до поддерживающих состояние компенсации углеводного обмена. Устойчивого клинического эффекта достигают обычно к 5-7 дню, а иногда к 14 от начала приёма препаратов. Дозу начинают снижать с вечернего приёма.

Иногда развивается резистентность к производным сульфонилмочевины I и II поколения. Для профилактики резистентности необходимо периодически менять препараты либо на короткое время назначать инсулин. Считают, что временное назначение инсулина больным сахарным диабетом 2-го типа повышает специфичность связывания инсулина с тканевыми рецепторами, что приводит к усилению эффекта эндогенного инсулина. Это в свою очередь обусловливает восстановление чувствительности к производным сульфонилмочевины.

Режим дозирования и особенности применения производных сульфонилмочевины приведены в табл. 27-4.

Абсолютные противопоказания к монотерапии производными сульфонилмочевины:

Сахарный диабет 1-го типа;

Состояние прекомы и комы;

Почечная и печёночная недостаточность;

Предоперационная подготовка;

Детский возраст;

Беременность.

Относительно противопоказаны производные сульфонилмочевины при интеркуррентных заболеваниях, поздних осложнениях сахарного диабета.

Побочные эффекты

Гипогликемические состояния: при передозировке препарата, недостаточном содержании углеводов в пище, приёме алкоголя и лекарств, потенцирующих действие производных сульфонилмочевины (гипогликемическая кома при приёме препаратов производных сульфонилмочевины встречается крайне редко).

Местные аллергические реакции: дерматит, крапивница, эксфолиативный дерматит (описаны единичные случаи).

Диспептический синдром: анорексия, гиперсаливация, боли в животе, тошнота, рвота, диарея.

Нарушение функции печени: холестатическая желтуха (после приёма толбутамида).

Поражение костного мозга: агранулоцитоз (редко), лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении.

Нарушение синтеза гормонов и увеличение объёма щитовидной железы.

Во время лечения производными сульфонилмочевины необходимо ежемесячно исследовать кровь и мочу. Свойственный хлорпропамиду антидиуретический эффект может приводить к дилюционной гипонатриемии и водной интоксикации. При применении адекватных доз препаратов производных сульфонилмочевины побочные эффекты встречаются редко.

Взаимодействие

Усиливают сахароснижающий эффект производных сульфонилмочевины: салицилаты, фенилбутазон (бутадион*), противотуберкулёз- ные препараты, хлорамфеникол (левомицетин*), тетрациклиновые антибиотики, производные кумарина, циклофосфамид, ингибиторы МАО и β-адреноблокаторы. Ослабляют сахароснижающий эффект: пероральные контрацептивны, хлорпромазин (аминазин*), симпатомиметики, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, никотиновая кислота.

Сульфаниламиды увеличивают время циркуляции толбутамида в плазме крови, угнетая образование гидрокситолбутамида в печени. Доксициклин замедляет элиминацию метаболитов сульфонилмочевины. В свою очередь толбутамид может увеличивать содержание свободного билирубина крови и усиливать его миграцию из плазмы. Под действием препаратов производных сульфонилмочевины увеличивается концентрация свободной фракции антикоагулянтов, что при длительном неконтролируемом сочетанном приёме может привести к кровотечению. У некоторых больных, получающих препараты производных сульфонилмочевины, при приёме алкоголя может развиться антабус-алкогольная реакция.

Бигуаниды

Бигуаниды - производные гуанина. Их подразделяют на 2 подгруппы: диметилбигуаниды (метформин) и бутилбигуаниды (буформин *).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Бигуаниды усиливают поглощение глюкозы мышечными волокнами за счёт активации анаэробного гликолиза. Под влиянием бигуанидов возрастает продукция молочной и пировиноградной кислот и коэффициент лактат/пируват в крови. Эти метаболиты угнетают глюконеогенез, гликогенолиз в печени, замедляют всасывание глюкозы и других субстратов в тонком кишечнике. Бигуаниды подавляют липогенез, снижают концентрацию триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП в плазме крови, увеличивают содержание свободных жирных кислот и глицерина в крови, чем способствуют нормализации липидного обмена у больных диабетом. Умеренный анорексический эффект бигуанидов обусловливает снижение массы тела у больных с ожирением, а активация фибринолиза снижает риск тромбоэмболических осложнений у больных с диабетом. Бигуаниды эффективны только тогда, когда у больного синтезируется собственный инсулин.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры бигуанидов представлены в табл.

Таблица 27-5. Фармакокинетические параметры бигуанидов

Монотерапию проводят только больным с лёгкой формой диабета. Больным сахарным диабетом 2-го типа, при среднетяжёлой форме его течения, или у больных с повышенной массой тела назначают комбинацию бигуанидов и препаратов сульфонилмочевины. В некоторых случаях при сахарном диабете 1-го типа бигуаниды применяют в комбинации с инсулином с целью уменьшения потребности в инсулине и предотвращения увеличения массы тела.

Широкое применение получили бигуаниды пролонгированного действия. Они эффективнее своих короткодействующих аналогов и реже вызывают развитие осложнений, среди них буформин-ретард * ,

силубин-ретард * , глюкофаж * -ретард (метформин) и его аналоги (производные буформина и метформина).

Следует помнить, что при сочетанном применении производных сульфонилмочевины и бигуанидов может повыситься содержание молочной и пировиноградной кислоты, аланина и кетоновых тел в крови, а также возрасти коэффициент лактат/пируват и концентрация β-оксимасляной кислоты, что будет способствовать развитию тяжёло- го нарушения обмена веществ. Недопустимо назначать эти препараты при нарушенной функции почек.

Бигуаниды принимают во время или после еды. Вследствие быстрого достижения максимальной концентрации в крови и достаточно короткого периода полувыведения средние суточные дозы препаратов целесообразно делить на 2-3 приёма. При подборе режима дозирования ориентируются на изменения гликемии и распределение углеводной нагрузки в течение суток.

Режим дозирования и особенности использования бигуанидов приведены в табл. 27-6.

Таблица 27-6. Режим дозирования и особенности использования бигуанидов

Противопоказания к назначению

Повышенная чувствительность к препаратам.

Гипоксия тканей.

Нарушение функций печени и почек.

Кахексия.

Недостаточность кровообращения.

Острые воспалительные заболевания.

Диабетическая кома.

Кетоацидоз и/или лактатацидоз.

Беременность и лактация.

Нельзя назначать бигуаниды, если больной придерживается низкокалорийной (малоуглеводной) диеты. При включении в пищевой рацион фруктозы сильно возрастает вероятность развития лактатацидоза.

Пожилым пациентам назначать бигуаниды следует с осторожностью в дозе 50 мг/сут.

Препараты фенформина* запрещены к использованию в большинстве стран мира, в том числе и в России. При их использовании лактатацидотическая кома, в 50% случаев приводящая к смертельному исходу, развивается у 0,25-4 людей из 1000.

Побочные эффекты

Лактатацидоз вследствие накопления молочной кислоты (активация анаэробного гликолиза).

Диспептические расстройства: тошнота, рвота, анорексия, ощущение металлического вкуса во рту, диарея.

Аллергические реакции: фотосенсибилизации (быстро проходит).

Нарушения функций печени: повышение уровня щёлочной фосфатазы и холестаз, проходящие в течение 5-6 нед после отмены препаратов.

Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура (редко). Около 3% больных не переносят бигуаниды.

Взаимодействие

Особенности взаимодействия бигуанидов с другими препаратами представлено в прил. 3.

Гликомодуляторы

Ингибиторы α-гликозидазы, к которым относится акарбоза, замедляют переваривание и всасывание углеводов в кишечнике. Это ведёт к более равномерному поступлению углеводов в кровь после еды и уменьшению колебаний гликемии в течение дня, снижению показателей постпрандиальной гипергликемии.

Акарбоза практически не всасывается в ЖКТ, поэтому системные побочные эффекты встречаются редко. Могут быть дозозависимые диспептические расстройства (диарея, метеоризм).

Глиниды

К новому классу сахароснижающих препаратов относят глиниды - репаглинид, натеглинид, меглитинид*.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Репаглинид - быстродействующий сахароснижающий препарат, стимулирующий высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Механизм действия заключается в активации специфических АТФ-зависимых калиевых каналов мембран β-клеток, что приводит к их деполяризации и открытию кальциевых каналов. Повышение концентрации ионов кальция в цитоплазму индуцирует секрецию инсулина β-клетками.

В исследованиях доказана эффективность репаглинида для снижения концентрации глюкозы в крови (натощак и после приёма пищи) и содержания гликозилированного HbA 1c . Препарат эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации со стандартной сахароснижающей терапией. В периоды между приёмами пищи концентрация инсулина не повышается.

Фармакокинетика

Препарат быстро всасывается из ЖКТ и инкреторный ответ развивается в течение 30 мин после приёма. В печени происходит биотрансформация, в результате которой образуются неактивные метаболиты, выводящиеся с мочой и жёлчью. Т 1 / 2 около 1 ч.

Показания к применению

Сахарный диабет 2-го типа.

Противопоказания к назначению

Повышенная чувствительность к препарату.

Сахарный диабет 1-го типа.

Кетоацидоз.

Выраженные нарушения функций печени, почек.

Беременность и лактация.

Побочные эффекты

Гипогликемия.

Диспептические реакции: диарея, тошнота, рвота, запоры.

Аллергические реакции.

Режим дозирования

Препарат начинают принимать по 0,5 мг перед едой, постепенно увеличивая дозу. Максимальная разовая доза - 4 мг, максимальная суточная доза - 16 мг.

Взаимодействие

Некоторые препараты способны усиливать или уменьшать сахароснижающий эффект репаглинида (см. табл. 27-6). Следует учитывать, что репаглинид метаболизируется в печени с участием цитохрома 3А4, поэтому препараты, ингибирующие (кетоконазол, эритромицин, флуконазол) или индуцирующие этот цитохром, могут влиять на концентрацию репаглинида в крови. Совместное применение этих препаратов нежелательно.

Глитазоны

Тиазолидиндионы (глитазоны) - новый класс препаратов, усиливающих действие инсулина в мышцах, печени и жировой ткани (уменьшают инсулинорезистентность тканей). К этому классу препаратов относят пиоглитазон, троглитазон*, розиглитазон*. Препараты этой группы использовали для снижения концентрации триглицеридов в крови, затем обнаружили, что они в большей степени снижают гликемию.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Тиазолидиндионы связываются со специфическими рецепторами в ядре клетки, в результате чего активируется экспрессия некоторых генов, вовлечённых в липидный и углеводный метаболизм. Это приводит к уменьшению инсулинорезистентности тканей, повышению интенсивности захвата глюкозы клетками, снижению гликемии и концентрации циркулирующего инсулина. Известно, что при сахарном диабете 2-го типа осложнения, обусловленные развитием макроангиопатии, связаны не столько с концентрацией глюкозы в крови, сколько с инсулинорезистентностью тканей.

Внедрение этих препаратов в клиническую практику может улучшить отдаленной прогноз и снизить смертность пациентов с сахарным диабетом 2-го типа от характерных кардиоваскулярных осложнений. По результатам многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований (The Pioglitazone 001 Study Group), пиоглитазон эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации со стандартными сахароснижающими препаратами сульфонилмочевины, метформином и инсулином. При добавлении пиоглитазона к схеме лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа не только нормализуется гликемия, но и снижается концентрация гликозилированного HbA 1c , а также и нормализуется липидный спектр крови.

Троглитазон*не применяют для лечения пациентов в связи с его гепатотоксичностью.

Побочные эффекты

Пиоглитазон характеризуется лучшей переносимостью и небольшим количеством побочных эффектов:

Изменение массы тела;

Снижение концентрации гемоглобина;

Повышение концентрации общего холестерина в крови.

Таким образом, глитазоны и глиниды могут стать альтернативными инсулину препаратами для пациентов, у которых применение метформина и препаратов производных сульфонилмочевины не поддерживает состояние компенсации углеводного обмена.

Обсуждают перспективы применения других химических соединений.

Мультифункциональный антиоксидант α-липоевая кислота в норме продуцируется в клетках организма в небольшом количестве и участвует в биохимических процессах как Ко-фермент. Её применяют при лечении диабетической нейропатии. Было показано, что при внутривенном введении (в отличие от перорального) уменьшается инсулинорезистентность тканей.

Проводят клинические испытания сульфата ванадия, также способного уменьшать инсулинорезистентность, снижать гликемию, гликозилированного гемоглобина, фруктозамина, общего холестерина и ЛПНП в плазме крови.

Исследуют влияние неорганического хрома на течение сахарного диабета. Препараты хрома в сочетании со стандартными ЛС улучшают показатели гликемии, снижают содержание фруктозамина и триглицеридов, что позволяет уменьшать дозу традиционных сахароснижающих препаратов.

Контроль эффективности и безопасности сахароснижающих лекарственных средств

Основные клинические показатели эффективности инсулинов: улучшение общего состояния больного, исчезновение или уменьшение жажды, сухости во рту, полиурии.

Обязательно проводят:

Исследования мочи - диурез, суточную глюкозурию, осадочные белковые пробы, определение клеточных тел мочи;

Исследования крови - гликемию натощак, рН, концентрацию остаточного азота и креатинина, протромбина, билирубина, холестерина, β-липопротеидов;

Гликемический и глюкозурический суточный профиль (6-8 исследований, в ходе которых каждые 3-4 ч определяют концентрацию глюкозы в крови и моче);

Электрокардиографию;

Исследование глазного дна;

Оценку неврологического статуса.

Дополнительные (факультативные) исследования проводят исходя из возможностей клинического учреждения. Их выполняют для расширенной оценки эффективности препарата. К ним относятся: определение концентрации кетоновых тел, неэтерифицированных жирных кислот, инсулина, глюкагона, соматотропного гормона, иммуноглобулинов, параметров агрегации тромбоцитов.

Для больных средней тяжести и тяжёлой формой заболевания критерием компенсации сахарного диабета считают уровень сахара в крови, не превышающий в течение суток 130-180 мг% (по Хагедорну-Йенсену) или 110-160 мг% (ортотолуидиновый метод) и снижение суточной глюкозурии, которая не должна превышать 5% сахарной ценности пищи.

Клиническую и параклиническую оценку эффективности пероральных сахароснижающих препаратов проводят аналогично препаратам инсулина.

Эффективность препаратов оценивают в течение 1-3 мес. При этом определяют максимально эффективные дозы препарата и поддерживающую дозировку, которая устанавливается после сохранения аглюкозурии и нормогликемии в течение двух недель.

Частота определения глюкозы крови у больных с диабетом 1-го типа не реже 3 раз в неделю в стационаре, не реже 1 раза в 2 нед в амбулаторных условиях. У больных с диабетом 2-го типа - не реже 1 раза в неделю в стационаре, не реже 1 раза в месяц в амбулаторных условиях.

Необходимо контролировать концентрацию калия, молочной и пировиноградной кислоты, соотношение лактат/пируват, кетоновых тел в крови и моче.

Один из наиболее надёжных тестов для определения степени компенсации углеводного обмена при сахарном диабете - определение концентрации HbA 1c . Содержание HbA 1c обратно пропорционально степени компенсации заболевания. Кроме того, о компенсации сахарного диабета можно судить по нарушению липидного обмена. Необходимо определить концентрацию холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности. Нарушение этих показателей свидетельствует о недостаточной компенсации углеводного обмена при сахарном диабете.

Принципы выбора сахароснижающих препаратов

При сахарном диабете 1-го типа обязательно назначают препараты инсулина. Возможно присоединение к схеме лечения пероральных

сахароснижающих препаратов (чаще - производных сульфонилмочевины или бигуанидов) для снижения дозы инсулина, профилактики повышения массы тела.

При неадекватном контроле сахарном диабете 2-го типа с помощью диеты препаратами выбора считают производные сульфонилмочевины и бигуаниды. Их можно сочетать с репаглинидом, а также с инсулином.

Инсулин считают препаратом выбора в следующих случаях:

Состояние прекомы и комы;

Тяжёлые формы сахарного диабета;

Выраженные обменные нарушения со склонностью к кетоаци-

Почечная и/или печёночная недостаточность;

Заболевания крови, сопровождающиеся лейкопенией, тромбоцитопенией;

Кахексия;

Недостаточность кровообращения;

Острые воспалительные заболевания;

Во время предоперационной подготовки;

В период беременности и лактации;

В детском возрасте.

27.2. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Глюкокортикоиды - группа препаратов структурных и функциональных аналогов гормонов, синтезируемых пучковой зоной коры надпочечников. В организме человека глюкокортикоиды синтезируются под контролем гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Выделение гипофизарного адренокортикотропного гормона происходит под влиянием стресса или при снижении концентрации циркулирующего в крови гидрокортизона 1 . Секреция глюкокортикоидов также подчиняется циркадным ритмам: её максимум приходится на утреннее время (6-8 ч) и снижается в вечернее и ночное.

Принято выделять природные глюкокортикоиды - кортизон 2 и гидрокортизон (кортизол) и синтетические препараты - преднизолон, дексаметазон и др.

1 Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система также чувствительна к концентрации синтетических препаратов и может угнетаться при длительном сохранении высокой концентрации этих ЛС в крови.

2 Кортизон - пролекарство, а гидрокортизон - его активный метаболит.

27.2.1. Взаимосвязь между структурой и фармакодинамикой

Все глюкокортикоиды обладают сходной базовой структурой. Вместе с тем добавление к молекуле кортизола различных химических групп сопровождается существенным изменением свойств этих препаратов:

Преднизон (заменена гидроксильная группа на кетогруппу в 11" положении) - пролекарство (его активный метаболит образуется в процессе биотрансформации);

Преднизолон (введена двойная связь между атомами углерода в 1 " и 2" положении) обладает в 4 раза большей глюкокортикоидной активностью по сравнению с кортизолом;

Метилпреднизолон (добавлена 6β-метильная группа) по своей глюкокортикоидной активности в 5 раз превосходит кортизол;

Флудрокортизон (добавлен атом фтора в 9α" положение) превосходит кортизол как по своей глюкокортикоидной активности (в 12 раз), так и по минералокортикоидной активности (в 125 раз). Этот препарат используется вместо альдостерона 1 у пациентов с первичной надпочечниковой недостаточностью или гипоальдостеронизмом;

Дексаметазон (к молекуле 1δ-флудрокортизона добавлена метильная группа положение 16α"), в отличие от своего предшественника - 15-флудрокортизона, обладает незначительной минералокортикоидной активностью, но сохраняет высокую глюкокортикоидную активность;

Бетаметазон (структурно идентичен дексаметазону, за исключением метильной группы в положении 16β") используют для местного применения;

Триамцинолон (в молекуле дексаметазона заменена метильная группа на гидроксильную в положении 16α") по глюкокортикоидной активности аналогичен метилпреднизолону, но практически не вызывает задержки натрия в организме.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Рецепторы к глюкокортикоидам присутствуют практически во всех видах клеток и располагаются внутриклеточно, где и происходит их активация. Активированный комплекс «гормон-рецептор» транслоцируется в ядро клетки и стимулирует образование информационной РНК, что обусловливает синтез целого ряда регуляторных белков. Не исключено, что специфические рецепторы к глюкокортикоидам могут располагаться на мембранах клеток (что было доказано для альдосте-

1 Получение альдостерон в качестве ЛС - технически очень сложная задача.

рона), однако важнейшие эффекты препаратов этой группы реализуются за счёт взаимодействия с ДНК.

Ряд медиаторов (катехоламины, медиаторы воспаления) способны инактивировать комплексы «гормон-рецептор», снижая тем самым активность глюкокортикоидов.

Основные эффекты глюкокортикоидов

Иммунная система:

Противовоспалительное действие (преимущественно при аллергической и иммунной формах воспалительного процесса) опосредовано нарушением синтеза простагландинов, лейкотриенов и цитокинов, уменьшением проницаемости капилляров, снижением хемотаксиса иммунокомпетентных клеток и подавлением активности фибробластов;

Подавление клеточного иммунитета, реакции «хозяин против трансплантата», снижение активности Т-лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов.

Водно-электролитный обмен:

Задержка в организме натрия и воды (благодаря увеличению реабсорбции в дистальных отделах почечных канальцев), активное выведения калия (у препаратов с минералокортикоидной активностью);

Уменьшение всасывания кальция с пищей, уменьшение его содержания в костной ткани (остеопороз), усиление экскреции кальция с мочой.

Обмен веществ:

Увеличение массы тела 1 ;

Перераспределение жировой ткани (повышенное отложение жира в области лица, шеи, плечевого пояса; наряду с этим в конечностях преобладают процессы липолиза) - ожирение, типичное для синдрома Кушинга;

Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, а у ряда больных - развитие стероидного диабета;

Угнетение анаболизма, стимуляция катоболических процессов в коже, костной ткани и мышцах (вплоть до развития мышечной дистрофии и поражений кожных покровов).

1 В отношении этого эффекта все ЛС можно расположить в следующем порядке: флудрокортизон > природные глюкокортикоиды > синтетические глюкокортикоиды > фторированные глюкокортикоиды.

Сердечно-сосудистая система:

Повышение АД (стероидная гипертензия);

Задержка жидкости;

Увеличение числа и чувствительности адренергических рецепторов в сердце и сосудах, усиление прессорного эффекта ангио- тензина-II.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система:

Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы по механизму отрицательной обратной связи.

Система крови:

Лимфоцитопения, моноцитопения и эозинопения;

Стимуляция пролиферации эритроцитов, увеличение числа нейтрофилов и тромбоцитов 1 .

Таблица 27-7. Фармакодинамика различных глюкокортикоидов для системного применения

Фармакокинетика

Всасывание

Системные глюкокортикоиды плохо растворимы в воде (в крови циркулируют преимущественно в связанном с белками виде), хорошо растворимы в жирах и различных органических растворителях.

Инъекционные формы глюкокортикоидов представляют собой эфиры или соли этих препаратов - сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты. Это делает препарат растворимым в воде и обеспечивает быстрое начало действия при парентеральном применении. Существуют также мелкокристаллические суспензии глюкокортикоидов, действие которых начинается медленно, однако продолжительность действия может достигать 0,5-1,0 мес (депо-формы). Эти формы глюкокортикоидов применяют для внутрисуставных инъекций.

1 Изменения в клеточном составе крови проявляются уже спустя 6-12 ч после при- ёма глюкокортикоидов и сохраняются (при длительном применении этих препаратов) в течение нескольких недель.

Глюкокортикоиды хорошо всасываются в ЖКТ. Максимальная концентрация в крови достигается через 0,5-1,5 ч после приёма препарата. На скорость всасывания может оказывать влияние одновременный приём пищи - при этом скорость всасывания уменьшается, но биодоступность не изменяется (табл. 27-8).

Таблица 27-8. Биодоступность глюкокортикоидов

Распределение

При концентрации кортизола в плазме крови 200 мкг/л практически 95% его связано с кортизолсвязывающим α-глобулином (КСГ, транскортин), в то время как активность свободного кортизола составляет всего 10 мкг/л. При увеличении концентрации кортизола >200 мкг/л происходит полное насыщение кортикостероидными гормонами. Все синтетические глюкокортикоиды по сравнению с гидрокортизоном меньше связываются с белками (60-70%) и практически полностью проникают в ткани, поэтому более эффективны в меньших дозах.

При снижении синтеза белка (цирроз печени) или большой его потере (нефротический синдром, спру, синдром мальабсорбции) развивается токсическое действие от обычных терапевтических доз глюкокортикоиды.

Метаболизм

Глюкокортикоиды метаболизируются в печени путём окисления, восстановления и конъюгации и выделяются с мочой в виде конъюгатов серной и глюкуроновой кислот. Кортизон и преднизон подвергаются пресистемному метаболизму с превращением их в активные формы - гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Скорость и характер метаболизма глюкокортикоидов оценивают по экскреции нейтральных 17-глюкокортикоидов и 17-глюкокортикоидных гормонов. Синтетические глюкокортикоиды метаболизируются в печени так

же, как и гидрокортизон, однако это происходит медленнее. Фторированные глюкокортикоиды (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются ещё медленнее.

Все системные ГК проникают через плаценту, где гидрокортизон и преднизолон превращаются в менее активные кортизон и преднизон. Дексаметазон и бетаметазон, проникнув через плаценту, создают высокие концентрации в крови плода и могут привести к подавлению у него функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В связи с этим беременным предпочтительнее назначать преднизолон, а не дексаметазон и бетаметазон.

Выведение

Глюкокортикоиды выделяются с мочой в виде конъюгатов серной и глюкуроновой кислот. Природные глюкокортикоиды имеют наиболее короткий Т 1 / 2 , фторированные препараты - наиболее длинный. Т 1 / 2 в плазме крови варьирует от нескольких минут до 5 ч в отличие от длительности их Т 1 / 2 глюкокортикоидной активности (ГКА). Системные ГК делят на короткодействующие, препараты средней длительности и длительного действия (табл. 27-9).

При почечной недостаточности величина Т 1 / 2 не изменяется, а дозы ГК не требуют коррекции.

Таблица 27-9. Сравнительная активность глюкокортикоидов

Побочные эффекты

Частота побочных эффектов при приёме глюкокортикоидов возрастает с увеличением дозы и/или продолжительности лечения. Ис-

пользование альтернирующей терапии и местное (ингаляционное, накожное, внутрисуставное) введение позволяют уменьшить частоту развития нежелательных лекарственных реакций.

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты.

Туберкулёз 1 .

Остеопороз - патологические переломы костей, компрессионные переломы позвонков, асептический некроз головки бедренной кости.

Кровоизлияния, угри, атрофия кожи и подкожной клетчатки.

Артериальная гипертензия.

Задержка роста и полового созревания у детей.

Неустойчивое настроение, психозы (при приёме высоких доз).

Глаукома (с возможным экзофтальмом).

Нарушения метаболизма - гипергликемия, гиперлипидемия, повышение аппетита, синдром Кушинга.

Стероидные язвы желудка и кишечника, кровотечения из ЖКТ, эзофагит, панкреатит.

Вторичная надпочечниковая недостаточность (при отмене ГК после их длительного применения 2). Факторы риска развития осложнения:

Доза >2,5-5,0 мг/сут (в пересчёте на преднизолон);

Длительность лечения >10-14 дней;

Приём препарата в вечерние часы 3 ;

Приём фторированных глюкокортикоидов.

Взаимодействие глюкокортикоидов

Эффективность ГК усиливается при одновременном назначении эритромицина (замедляет метаболизм глюкокортикоидов в печени), салицилатов (увеличивает не связанную с белками фракцию глюкокортикоидов), эстрогенов. Индукторы микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, фенитоин, рифампицин) снижают эффективность этих ЛС.

1 Наличие у больного туберкулёза - одно из противопоказаний к лечению ГК.

2 Профилактика вторичной надпочечниковой недостаточности включает в себя при- мём препаратов только в утренние часы, использование альтернирующей терапии, постепенное снижение дозы при отмене ГК.

3 Опаснее назначать 5 мг преднизолона вечером, чем 20 мг утром.

Глюкокортикоиды ослабляют действие антикоагулянтов, сахароснижающих и антигипертензивных препаратов и усиливают действие теофиллина, симпатомиметиков, иммуносупрессантов, нестероидных противовоспалительных препаратов (прил. 3).

Показания к применению и режим дозирования

Показания к применению глюкокортикоидов:

Заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности любой этиологии в физиологических дозах;

Супрессивная терапия при адреногенитальном синдроме;

Патогенетическая терапия, основанная на противовоспалительном, противоаллергическом, иммуносупрессивном и противошоковом действии этих препаратов.

Альтернирующая терапия заключается в назначении глюкокортикоидов через день в двойной суточной дозе, что обеспечивает снижения риска вторичной надпочечниковой недостаточности.

Интермиттирующая терапия - аналог альтернирующей, однако глюкокортикоиды в этом случае применяют короткими курсами в 3- 4 дня, с последующими 4-дневными интервалами между курсами. Эта схема имеет также преимущества перед непрерывным применением глюкокортикоидов.

Пульс-терапия - кратковременное назначение сверхвысоких доз глюкокортикоидов. Препарат выбора при проведении пульс-терапии - метилпреднизолон. Показаниями к проведению пульс-терапии служат тяжёлые и опасные для жизни заболевания - системные коллагенозы, васкулиты, тяжёлый ревматоидный артрит с висцеральными поражениями, рассеянный склероз.

При продолжительной терапии глюкокортикоидами возникает необходимость в снижении дозы до минимально эффективной, а при возможности - и в полной отмене глюкокортикоидов. Отмена глюкокортикоидов может потребоваться не только в результате положительной динамики патологического процесса, позволяющей обходиться без глюкокортикоидной терапии, но также при появлении тяжёлых побочных действий глюкокортикоидов, не позволяющих продолжать терапию.

Противопоказания к назначению

Относительные противопоказания:

Сахарный диабет (особенно опасны фторированные глюкокортикоиды);

Психические заболевания, эпилепсия;

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

Выраженный остеопороз;

Тяжёлая артериальная гипертензия.

В неотложных ситуациях (например, при шоке) глюкокортикоиды вводят без учёта противопоказаний.

Местное применение глюкокортикоидов позволяет создать в патологическом очаге высокую концентрацию препарата и значительно снизить риск развития системных нежелательных реакций. Формы местного применения глюкокортикоидов:

Ингаляции;

Внутрисуставные и околосуставные инъекции;

Эпидуральное введение;

Внутриполостные инъекции (внутриперикардиально, внутриплеврально и др.);

Ректальные формы;

Формы для наружного применения (кожа, глаза, уши).

Глюкокортикоиды для интраназального применения

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Глюкокортикоиды для местного (интраназального) применения - наиболее активные противовоспалительные средства, применяемые при лечении аллергического ринита. Кроме противовоспалительного, они оказывают противоаллергическое и иммунодепрессивное действие. Увеличивают продукцию липомокортина (ингибитора фосфолипазы А), тормозят образование арахидоновой кислоты и последующий синтез продуктов её метаболизма - циклических эндоперекисей и простагландинов. Эти препараты уменьшают воспалительную экссудацию и продукцию лимфокинов, тормозят высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления, не проявляют минералокортикоидную активность.

Для этих препаратов свойственна высокая местная активность, которая у таких препаратов, как будесонид, флутиказон, мометазона в 100 и более раз превосходит дексаметазон (см. табл. 27-10). Глюкокортикоиды для интраназального применения эффективны в отношении всех симптомов ринита, кроме того, они снижают гиперреактивность слизистой носа, а у больных с полипами полости носа приводят к уменьшению размеров этих образований.

Фармакокинетика

При применении глюкокортикоидов в виде назальных спреев лишь очень незначительная часть препарата всасывается в системный кро-

воток (табл. 27-10). Таким образом, действие этих препаратов преимущественно местное.

Таблица 27-10. Сравнительная характеристика интраназальных спреев глюкокортикоидов

* За единицу принята местная активность дексаметазона.

Побочные эффекты

Местные глюкокортикоиды способны вызывать повышенную сухость полости носа, реже при длительном приёме этих ЛС у больных может развиться кандидоз слизистых оболочек носоглотки. В качестве побочных эффектов были описаны кровотечения из носа. Благодаря низкой биодоступности этих препаратов риск воздействия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему при их применении минимален.

Для лечения аллергического ринита чаще всего применяют будесонид, флутиказон, флунизолид*, а также мометазон.

Местное применение глюкокортикоидов

Местные глюкокортикоиды лучше адсорбируются из воспалённых областей, чем со здоровых участков кожи. Кожа у детей лучше поглощает эти ЛС. Разные области кожи обладают различной способностью к адсорбции глюкокортикоидов: хуже всего эти препараты адсорбируются кожей подошв, ладоней и рук, а максимальная адсорбция наблюдается на коже лица и гениталий (табл. 27-11). Принятие ванны или использование других способов увлажнения кожи перед нанесением глюкокортикоидов значительно увеличивает их эффективность.

Таблица 27-11. Особенности всасывания глюкокортикоидов при их местном применении

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Противовоспалительная активность глюкокортикоидов для местного применения оценивается по степени сужения сосудов кожи (тест побледнения кожи). Местные глюкокортикоиды делят на 7 групп в зависимости от их эффективности (табл. 27-12).

Таблица 27-12. Относительная эффективность некоторых глюкокортикоидов для местного применения

Наиболее активные лекарственные препараты относятся к первой группе - они приблизительно в 1000 раз более эффективны, чем 1% раствор гидрокортизона. Препараты этой группы применяют только при тяжёлых дерматозах - псориазе, атопическом дерматите, контактном дерматите (но не области лица и гениталий, где их высокая адсорбция может вызвать системные побочные эффекты и местные изменения в виде атрофии кожных покровов). Они особенно эффективны при терапии заболеваний ладоней и стоп, так как степень адсорбции глюкокортикоидов в этих областях низкая.

Препараты с высокой активностью (II-III группы) используют при умеренно выраженных дерматозах, но не в области лица и гениталий. Дерматозы в области век и половых органов требуют лечения глюкокортикоидами с промежуточной активностью (IV-V группы). При лечении больших областей кожи следует применять средства II-IV групп из-за риска системных побочных эффектов.

Продолжительность лечения препаратами I группы не должна превышать 3 нед, а препаратами с промежуточной активностью (IV- V группы) - не более 3 мес.

Побочные эффекты

Препараты с максимальной активностью (I группа) уже через 3 дня после начала применения могут вызвать атрофию кожи, а при их назначении в суточной дозе 2 г уже через 2 нед отмечается угнетение функции надпочечников. В целом для глюкокортикоидов при местном их применении характерно развитие инфекционных заболеваний кожи, угревой сыпи. Ряд препаратов могут вызывать аллергические реакции.

Тахифилаксия - прогрессивное уменьшение клинической эффективности местных глюкокортикоидов при их многократном назначении из-за развития толерантности клеток кожи к их фармакологическому действию. Особенно часто тахифилаксию отмечают при местном применении глюкокортикоидов. Поэтому при длительном назначении этих ЛС рекомендуют планировать перерывы или попеременно назначать альтернативные препараты с другим механизмом действия.

Бигуаниды - это группа препаратов, которые нацелены на понижение количества глюкозы в крови при .

Эти медикаменты приписывают при .

Лекарственные средства выпускаются в форме таблеток. При монотерапии в редких случаях назначают эти лекарства.

Письма от наших читателей

Тема: У бабушки нормализовался сахар в крови!

От кого: Кристина ([email protected])

Кому: Администрации сайт

Кристина
г. Москва

Диабетом моя бабушка болеет давно (2 тип), но в последнее время пошли осложнения на ноги и внутренние органы.

Чтобы разобраться, что такое бигуаниды, необходимо изучить описание препарата. Основными функциями лекарства является понижение всасывания сахара и жиров в кишечнике, стабилизация метаболизма при регулярном приеме.

Бигуаниды приписывают при наличии:

• не результативности применения медикаментов на основе сульфонилмочевины;
• одновременного приема с лекарственными средствами, что стимулируют выработку .

Сахаропонижающее действие проявляется спустя 30 минут – 1 час, а полная концентрация препарата наступает через 4-6 часов, в течение 10 часов действие снижается.

Чтобы увидеть эффективность препарата необходимо провести лечение в течение 7 дней. Продолжительность приема без перерывов составляет 10 лет и больше. Не вызывает гликемии.

Бигуаниды имеют определенный механизм действия. Сахаропонижающее влияние вещества связано с глюкозными транспортерами в клетках. Увеличивается их количество, что усиливает передвижение глюкозы через мембрану клеток. Не усиливается выработка инсулина железой, а наоборот приводит к накоплению. Притормаживается образование свободных жирных кислот и окисление жиров.

Препарат показан при сахарном диабете 2 типа. При недостаточном количестве инсулина эффективность действия препарата снижается. На начальном этапе лечения наблюдается снижение веса тела. Позволяет растворять внутрисосудистые тромбы. Расщепляет липиды, особенно триглицериды, уменьшая уровень холестерина в крови.

У здоровых пациентов под воздействием препарата и инсулина не меняется. Только при на протяжении длительного периода происходит понижение.

Препараты

Список препаратов бигуанидов обширный. В составе препаратов находится метформин – вещество, которое характеризуется свойствами понижения сахара в крови, особенно в случае . Все препараты имеют практически одинаковую схему лечения. Начинают принимать с малых доз, постепенно увеличивая в течение 2-4 дней до необходимой дозировки.

Быстро всасываются в тонком кишечнике и распределяются по организму, выводятся с мочой и калом. Принимают во время еды либо, для понижения побочных действий, после нее. Важно обильно запивать таблетки водой, не разжевывая и не измельчая.

В состав препарата входит метформин.

Назначают взрослым и детям возрастом от 10 лет. При передозировке препаратом дают раствор сахара либо делают укол глюкозы внутримышечно.

Препарат изготовлен на основе метформина, его прописывают при диабете 2 типа и не результативности диетического питания.

При приеме с пероральными контрацептивами, препаратами гормона щитовидной железы уменьшается действие сахароснижающего лекарства.

Принимают вместе с приемом пищи, так лучше организм усваивает лекарство.

Повышается чувствительность клеток к инсулину. При регулярном приеме уменьшаются жировые запасы, улучшается аппетит, уровень сахара. Препарат универсального предназначения.

Действующим веществом является метформин. Если необходимо сделать переход с препарата Глюкофаж на другие лекарственные средства с этим же активным веществом, то следует просто приостановить прием таблеток.

В период полового созревания детям с сахарным диабетом назначают прием препарата с осторожностью.

Пациентам, у которых работа связана с управлением опасными механизмами либо , важно при монотерапии быть предельно внимательным. При планировании беременности либо при наступлении беременности прием препарата приостанавливают.

Для эффективного лечения диабета в домашних условиях специалисты советуют Диалайф . Это уникальное средство:

• Нормализует уровень глюкозы в крови
• Регулирует функцию поджелудочной железы
• Снимате отечность, регулирует водный обмен
• Улучшает зрение
• Подходит для взрослых и для детей
• Не имеет противопоказаний

Имеются все необходимые лицензии и сертификаты качества как в России, так и в странах ближнего зарубежья.

Льготная цена для больных диабетом!

Купить со скидкой на официальном сайте

Максимальная доза препарата 6 таблеток в день. При неэффективности лечения не стоит увеличивать дозировку больше положенной, так как от этого не увеличивается качество терапии.

Не стоит самостоятельно повышать дозы, прописанные лечащим врачом, так как при передозировке ухудшается процесс дыхания, и пациент может потерять сознание, такое состояние может дойти вплоть до .

Препарат не влияет на способность управлять механизмами.

Бигуаниды вызывают побочные реакции, которые выражаются симптомами:

• металлический привкус во рту;
• дискомфортные ощущения в животе;
• уменьшение аппетита даже до полного отказа от пищи;

При уменьшении дозы препарата уходят и побочные действия. Кровь 2 раза в год необходимо обследовать на уровень лактата. Если пациент чувствует боль в мышцах и ощущает металлический привкус о рту, то это свидетельствует о повышении лактата, стоит прекратить полностью терапию бигуанидами либо остановить ее на время до восстановления нормального уровня лактата.

Если назначена доза 200 -3000 мг в сутки, и пациент принимает лекарство по такой схеме длительное время, то ухудшается восприятие витаминов группы B и фолиевой кислоты желудочно-кишечным трактом. Потому важно дополнительно принимать витамины, чтобы восполнить их недостачу.

Противопоказания

Лекарственный препарат не приписывают при наличии определенных заболеваний и патологических процессов:

• анемия;
• дыхательная недостаточность;
• дисциркуляторная ;
• инфекционное заболевание острой формы;
• , увеличенный креатинин (больше 1,5 ммоль/л)
• диабетический

Один из классов пероральных сахароснижающих препаратов при лечении сахарного диабета.

Представлены:
фенэтилбигуанидом (фенформин);
N, N-диметилбигуанидом (метформин);
L-бутилбигуанидом (буформин).

История применения лекарств этого класса началась много столетий назад. Еще в средние века в Южной и Восточной Европе для лечения диабета применялась французская лилия, или Galega officinalis, как оказалось, содержащая гуанидин, который и был ответствен за уменьшение клинических проявлений сахарного диабета (как тогда говорили - сахарной болезни), включая, естественно, и снижение или прекращение выделения сахара с мочой.

В 1918-1920 гг. были разработаны препараты, названные бигуанидами (синталин А и В), один из которых использовался короткое время в клинической практике, но был вскоре запрещен из-за гепатотоксического влияния. Только в 1956- 1957 гг. были разработаны фенформин (или фенэтилбигуанид), метформин (или N, N-диметилбигуанид), буформин (или L-бутилбигуанид), которые обладают выраженным сахароснижающим действием.
Фенформин оказывал наиболее выраженное сахароснижающее действие, и поэтому его более широко по сравнению с другими бигуанидами применяли для лечения СД типа 2.

Но к 1974-1975 гг. были опубликованы результаты наблюдений развития лактат-ацидоза у более чем 350 больных, получавших лечение бигуанидами. На основании данных, свидетельствующих о высоком сочетании лактат-ацидоза с приемом фенформина, FDA (Комиссия по контролю лекарств и пищевых продуктов, США) запретила с 1976 г. использование всех бигуанидов в клинической практике. Аналогичное решение было принято и в Канаде.

При тщательном анализе опубликованных данных оказалось, что наиболее часто лактат-ацидоз возникал при применении фенформина, поэтому с 1978 г. практически во всех странах мира, включая Россию, фенформин не используется для лечения СД. По этой же причине и в связи с крайне низкой сахароснижающей активностью почти нигде не применяется буформин.

Считалось, что различия химического строения названных препаратов мало отражаются на их фармакодинамическом эффекте, обусловливая лишь незначительное отличие в проявлении гипогликемизирующей активности каждого из них. Однако, как выяснилось, метформин не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде, тогда как фенформин экскретируется в неизмененном виде только на 50 %, а остальная часть метаболизируется в печени. Эти препараты не изменяют секрецию инсулина и не дают эффекта в его отсутствие.

Препарат метформин:

На сегодняшний день в России, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяются в основном производные метилбигуанида - метформин (глюкофаг, сиофор, метфо-гамма, дианормет, глиформин и др.; табл. 7.13). Период полураспада метформина составляет 1,5-3 часа. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85 г (500 и 850 мг). Терапевтические дозы - 1-2 г в сутки (максимум до 3 г в день). Производные бутилбигуанида (адебит, силубин, буформин; табл. 7.14) применяются ограниченно из-за их выраженных побочных эффектов в виде желудочной диспепсии . Производные фенилбигуанида в настоящее время не рекомендуется применять в связи с тем, что они приводят к значительному накоплению в крови лактата и пирувата.

Доказано, что сахароснижающее действие метформина связано с его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспортеров в клетке. Количество глюкозных транспортеров увеличивается под воздействием бигуанидов, что проявляется в улучшении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется потенцирующее их влияние на действие не только эндогенного, но и экзогенного инсулина. Местом действия бигуанидов, вероятно, является также митохондриальная мембрана.

Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, то есть веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза. Количество глюкозных транспортеров (ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4) увеличивается под воздействием метформина в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинорезистентности у больных СД типа 2 под влиянием метформина. Повышение чувствительности к инсулину при этом не сопровождается увеличением его секреции поджелудочной железой.

При этом на фоне уменьшения инсулинорезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыворотке крови. Повышение чувствительности к инсулину не сопровождается увеличением его секреции поджелудочной железой, как при применении препаратов сульфонилмочевины. У больных при лечении метформином наблюдается снижение веса, тогда как при лечении сульфонилмочевинными препаратами и инсулином возможно обратное. Кроме того, метформин способствует снижению липидов в сыворотке

Метформин является препаратом первого ряда при необходимости назначения медикаментозного лечения при СД типа 2, особенно при небольшой длительности заболевания, так как в основе этого типа диабета лежит инсулинорезистентность. Наряду с уже перечисленными положительными свойствами бигуанидов показано положительное влияние метформина на фибринолитические свойства крови.

Этот препарат подавляет активность ингибитора активатора плазминогена-1, уровень которого значительно повышен при СД типа 2. Начальная суточная доза метформина обычно составляет 500-850 мг (таблетки по 500 и 850 мг). При отсутствии побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея) через 5-7 дней от начала терапии доза препарата может быть увеличена до 1500-1700 мг. Максимальная суточная доза метформина составляет 3000 мг. Принимают препарат во время еды, запивая 200-250 мл жидкости.

Побочные действия метформина:

Среди побочных эффектов действия метформина следует отметить.
металлический привкус во рту;
диарею и другие диспепсические явления, редко тошноту и рвоту;
дискомфорт в области живота;
снижение и потерю аппетита, вплоть до отвращения к пище;
лактат-ацидоз.

Эти побочные эффекты обычно быстро исчезают при снижении дозы. Упорная диарея является показанием для отмены метформина. При длительном приеме метформина в дозах 2000-3000 мг в сутки следует помнить о возможности снижения всасывания в желудочно-кишечном тракте витаминов группы В и фолиевой кислоты. Вопрос о дополнительном назначении перечисленных витаминов необходимо решать в индивидуальном порядке.

Учитывая способность метформина усиливать анаэробный гликолиз в тонком кишечнике, которая сочетается с подавлением гликогенолиза в печени, следует в обязательном порядке контролировать содержание лактата в крови не реже 2 раз в году, что практически никем не выполняется. При появлении у больного жалоб на мышечные боли, металлический привкус во рту следует немедленно исследовать уровень лактата, а при возрастании его содержания в крови пациента лечение метформином следует прекратить. Если возможности исследования лактата нет, то метформин отменяют до нормализации состояния, а затем оценивают все «за» и «против» его назначения.

Противопоказания метформина:

Противопоказаниями к назначению метформина являются.
кетоацидоз, коматозные и прекоматозные состояния диабетического и любого другого генеза;
нарушение функции почек (снижение клиренса креати-нина ниже 30 мл/мин или повышение креатинина в крови выше 1,5 ммоль/л);
гипоксические состояния любой природы (недостаточность кровообращения, стенокардия напряжения 3, 4 ФК, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (в течение месяца), дыхательная недостаточность, выраженная дисциркуляторная энцефалопатия, инсульты (в течение месяца), анемия;
острые инфекционные заболевания, обострения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, острые хирургические заболевания, оперативные вмешательства;
злоупотребление алкоголем;
печеночно-клеточная недостаточность;
беременность, лактация;
указания на наличие лактат-ацидоза в анамнезе.

При увеличении печени бигуаниды можно назначать в тех случаях, когда гепатомегалия является проявлением диабетического гепатостеатоза. При дистрофических и инфекционно-аллергических заболеваниях печени возможно токсическое влияние бигуанидов на печеночную паренхиму, что выражается в возникновении холестаза (иногда вплоть до видимой желтухи), изменениях функциональных печеночных проб.

При хроническом персистирующем гепатите эти препараты применяют с осторожностью, а при хроническом активном гепатите их лучше не назначать. Прямого токсического влияния на почки и гемопоэтическую функцию костного мозга (в отличие от производных сульфонилмочевины) бигуаниды не оказывают. Однако при заболеваниях почек, приводящих к снижению клубочковой фильтрации, а тем более к ретенции азотистых шлаков и тяжелой анемии, они противопоказаны в связи с опасностью развития лактацидемии. С угрозой развития лактат-ацидоза связана осторожность при назначении бигуанидов больным старше 60 лет, лицам, выполняющим тяжелую физическую работу. Известен ряд лекарственных средств, прием которых при лечении бигуанидами усугубляет наклонность к молочнокислому ацидозу. Это салицилаты, антигистаминные средства, барбитураты, фруктоза, тетурам.

Популяционные исследования метформина в Швеции, проведенные с 1987 по 1991 г., показали, что частота лактат-ацидоза составляет 2,4 случая на 100 ООО человек в год. В США частота подтвержденного лактат-ацидоза - 9,7 случаев на 100 ООО человек в год у больных СД типа 2. Чаще всего молочнокислый ацидоз развивался при приеме больших доз бигуанидов, применяющихся не столько для лечения диабета, сколько для подавления аппетита и снижения массы тела, особенно когда такое лечение сочеталось с низким употреблением углеводов. Лактат-ацидоз той или иной степени тяжести может развиваться и без приема медикаментов на фоне сердечной, почечной и печеночной недостаточности, а также при употреблении алкоголя.

Метформин в сочетании с приемом препаратов сульфонилмочевины или с инсулином позволяет лучше компенсировать углеводный обмен, что является основным условием профилактики поздних (сосудистых) осложнений диабета. Вот почему в США (по решению все той же FDA) в 1995 г., спустя 20 лет после запрещения использования всех бигуанидов, разрешено клиническое применение только метформина из группы бигуанидов. Бигуаниды не принадлежат к числу сильно аллергизирующих лекарственных средств, но кожные реакции на них возможны. Гипогликемия при лечении бигуанидами в виде монотерапии никогда не возникает, но она может быть при их сочетании с сульфаниламидами или препаратами инсулина.

При монотерапии бигуанидами у тучных больных СД типа 2, получающих одновременно диету низкой энергетической ценности, и особенно при резком ограничении количества углеводов, может возникнуть кетоз, обычно без ацидоза. Считается, что это так называемый кетоз голодания, связанный с интенсивным липолизом и недостатком в пище углеводов. В этом случае увеличение углеводсодержащих продуктов в рационе устраняет ацетонурию. Если кетоацидоз обнаруживается у больного, получающего бигуаниды одновременно с инсулином, то это признак недостаточной дозы инсулина. Отменив бигуаниды и увеличив дозы дробно вводимого простого инсулина, следует добиться стойкой компенсации метаболических нарушений и полной ликвидации кетоза, а затем рассмотреть вопрос о дальнейшем приеме бигуанидов.

Самое фозное и опасное осложнение применения бигуанидов - накопление в крови и тканях избытка молочной кислоты и развитие молочнокислого ацидоза, впервые описанное Walker, Lintin в 1959 г. Это обстоятельство ограничивает применение бигуанидов, заставляя многих исследователей все более и более сужать показания к их назначению. Клиническая картина молочнокислого ацидоза не имеет патогномоничных симптомов, ранняя диагностика его затруднительна и требует лабораторной верификации - исследования содержания в крови молочной кислоты, доступного, к сожалению, лишь редким лечебным учреждениям. В тяжелых случаях это состояние может закончиться лактацидемической комой с 50 %-ной летальностью.

Как известно, сама декомпенсация диабета сопровождается повышением содержания в сыворотке крови лактата. Концентрация молочной кислоты статистически достоверно превышает норму уже при уровне глюкозы в крови выше 8,25 ммоль/л, с повышением гликемии лактацидемия еще более нарастает. С восстановлением компенсации углеводного метаболизма содержание лактата нормализуется. Однако у половины больных с удовлетворительными показателями гликемии и гликозурии находили повышенное содержание лактата.

Стимуляция бигуанидами анаэробного гликолиза при дефиците инсулина усугубляет риск избыточного накопления молочной кислоты. В большей степени это свойственно фенформину, в меньшей - бутилбигуаниду, еще в меньшей - метилбигуанцду. Бигуаниды особенно опасны больным, у которых диабет сочетается с другими патологическими состояниями, способствующими повышенному образованию или замедленной утилизации лактата. Истинную выраженность лактацидемии мы сможем оценивать только тогда, когда повсеместно будет налажен мониторинг содержания лактата у больных, принимающих бигуаниды и имеющих факторы риска накопления молочной кислоты.

Имеются лактометры и тест-полоски для экспресс-анализа лактата в крови, аналогичные глюкометрам. Стоимость их пока велика для индивидуального использования, но для лабораторий медицинских учреждений этот аппарат вполне приемлем. Примером такого портативного лактометра служит «Аккуспорт» или «Аккутренд Лактат» фирмы Хоффманн-Ля Рош Лтд. Исследование крови на количественное определение содержания лактата с помощью тест-полосок «ВМ-Lactate» аналогично использованию глюкометра. Минимальные возможности определения лактата в крови - 0,8 ммоль/л, максимальное значение - 22 ммоль/л, в плазме - от 0,7 до 26 ммоль/л. Нормальные показатели лактата в капиллярной крови - 1,0- 1,8 ммоль/л, в капиллярной плазме - 0,9-1,7 ммоль/л.

БИГУАНИДЫ - группа веществ гуанидинового ряда, снижающих содержание сахара в крови у больных диабетом.

После сообщений Ватанабе (С. Watanabe, 1918) о сахароснижающем действии гуанидина Франк (Е. Frank, 1926) с соавт, использовал для лечения больных сахарным диабетом производное гуанидина - синталин. Однако наряду с отчетливым сахароснижающим действием синталин обладал токсическими свойствами. Очевидно, в связи с этим не привлекли внимания клиницистов синтезированные в 1929 г. Слоттой и Тшеши (К. H. Slotta, R. Tschesche) сахароснижающие производные биту анида.

Возможность применения Б. при сахарном диабете вновь стала изучаться после сообщений Унгара (G. Ungar) в 1957 г. о сахароснижающем действии фенетилбигуанида.

В последующие годы было синтезировано большое количество производных бигуанида, но при лечении сахарного диабета нашли применение только фенетилбигуанид (фенформин), диметилбигуанид (метформин) и бутилбигуанид (буформин):

Различия в структуре сахароснижающих Б. определяют некоторые особенности метаболизма этих веществ в организме, величины эффективных доз, однако их влияние на обмен веществ в основном одинаково.

Механизм действия бигуанидов полностью не выяснен, несмотря на большое количество исследований.

Установлено, что Б. вызывают понижение уровня сахара в крови у больных сахарным диабетом и животных с экспериментальным диабетом. Сахароснижающий эффект Б. особенно проявляется у больных ожирением с диабетическим типом толерантности к глюкозе. Одновременно с понижением количества сахара в крови отмечается уменьшение свойственной этим больным гиперинсулинемии.

В отличие от препаратов сульфанилмочевины, Б. не оказывают стимулирующего влияния на секрецию инсулина. Их применение не только не вызывает дегрануляции бета-клеток, но приводит к накоплению в этих клетках гранул. Этот эффект Б. получил название «инсулинсберегающего» эффекта. Он связан, очевидно, с уменьшением потребности в инсулине.

У здоровых людей с нормальным весом тела содержание сахара и инсулина в крови под влиянием терапевтических доз Б. не изменяется. Б. понижают уровень сахара в крови у здоровых только после длительного голодания. Это обстоятельство привело исследователей к необходимости изучения влияния Б. на глюконеогенез, т. к. известно, что его повышение имеет место при сахарном диабете и голодании. Было установлено, что Б. уменьшают повышенный глюконеогенез из белка.

Установлено также, что Б. повышают захват глюкозы мышцами и превращение ее в лактат у больных диабетом, ожирением с нормальной толерантностью к глюкозе и у здоровых. Серл (G. L. Searle, 1966) с соавт, и Крейсберг (R. A. Kreisberg, 1968) считали, что Отсутствие сахароснижающего эффекта Б. у здоровых связано с тем, что у них повышение периферической утилизации глюкозы балансируется увеличением ее ресинтеза из лактата (цикл Кори), в то время как у больных диабетом способность к ресинтезу глюкозы, возможно, снижена.

Чижик (A. Czyzyk, 1968) с соавт, объясняет сахароснижающее действие Б. замедлением всасывания глюкозы в кишечнике.

Под действием Б. замедляется всасывание и других веществ: витамина B12, D-ксилозы, аминокислот, жиров. Однако установлено, что замедление всасывания витамина B12 и D-ксилозы имело место только в первое время приема бигуанидов. Берхтольд (P. Berchtold, 1969) с соавт, восстановление нормального всасывания этих веществ при длительном приеме Б. объясняет адаптацией ферментных систем к действию Б.

Уилльямс (1958) с соавт., Стайнер и Уилльямс (D. F. Steiner, R. H. Williams, 1959) и др. считают, что в основе действия Б. лежит ингибиция окислительного фосфорилирования и увеличение утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза.

В результате ингибиции тканевого дыхания снижается образование АТФ, что приводит к замедлению ряда обменных процессов, проходящих с потреблением энергии, как, напр., глюконеогенеза и активного транспортного механизма в тонкой кишке. Однако необходимо отметить, что данные об ингибиции окислительного фосфорилирования были получены in vitro с использованием высоких концентраций Б., которые значительно превышали их концентрации в крови людей, принимавших терапевтические дозы этих препаратов.

Вопрос о влиянии Б. на обмен жиров тоже не вполне выяснен. Имеются сообщения, что под действием Б. у больных сахарным диабетом увеличивается выход в кровь свободных жирных кислот, повышается их уровень в крови и возрастает их окисление. Однако при длительном лечении Б. ряд исследователей отметил снижение уровня свободных жирных кислот в крови. Имеются данные об уменьшении гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии у больных сахарным диабетом при лечении Б.; в то же время отмечено увеличение синтеза триглицеридов.

Многими исследователями отмечено, что при лечении Б. у больных сахарным диабетом с ожирением отмечается умеренное снижение веса тела. Однако этот эффект проявляется только в начале лечения. Его связывают как с уменьшением всасывания ряда веществ в кишечнике, так и со снижением аппетита. У больных ожирением с нормальной толерантностью к глюкозе влияние Б. на вес тела выражено слабее, чем у больных ожирением с диабетическим типом толерантности к глюкозе.

Показания к применению

Б. для лечения сахарного диабета могут применяться: а) как самостоятельный метод лечения; б) в сочетании с препаратами сульфанилмочевины; в) в сочетании с инсулином.

Клиническими исследованиями установлена возможность применения Б. для лечения больных с различными по тяжести формами сахарного диабета, за исключением больных с кетоацидозом. Однако в качестве самостоятельного метода лечения Б. могут применяться только при легких формах сахарного диабета у больных с избыточным весом тела.

В основе лечения сахарного диабета Б., как и в основе всех других методов лечения этого заболевания, лежит принцип компенсации нарушений метаболизма. Диета при лечении Б. не отличается от обычной диеты больных сахарным диабетом. У больных с нормальным весом она должна быть полноценной по калорийности и составу с исключением сахара и некоторых других продуктов, содержащих легко усваиваемые углеводы (рис, манная крупа и др.), а у больных с избыточным весом - субкалорийной с ограничением жиров и углеводов и также с исключением сахара.

Сахаропонижающее действие Б. полностью развертывается в течение нескольких дней от начала их применения.

Для оценки эффективности лечения необходим их прием в течение не менее семи дней. Если лечение Б. не приводит к компенсации нарушений метаболизма, то оно должно быть прекращено как самостоятельный метод лечения.

Вторичная нечувствительность к Б. развивается редко: по данным клиники Джослина (E. P. Joslin, 1971), она встречается не более чем у 6% больных. Длительность беспрерывного приема Б. отдельными больными - 10 лет и более.

При лечении препаратами сульфанилмочевины добавление Б. может обеспечить компенсацию нарушений метаболизма там, где лечение одними препаратами сульфанилмочевины неэффективно. Каждый из этих препаратов дополняет действие другого: препараты сульфанилмочевины стимулируют секрецию инсулина, а Б. улучшают периферическую утилизацию глюкозы.

Если комбинированное лечение препаратами сульфанилмочевины и Б., проводимое в течение 7-10 дней, не обеспечивает компенсацию нарушений метаболизма, то оно должно быть прекращено, и больному следует назначить инсулин. В случае эффективности комбинированной терапии Б. и сульфаниламидами в дальнейшем возможно уменьшение доз обоих препаратов с постепенной отменой Б. Вопрос о возможности уменьшения доз препаратов, принимаемых per os, решается на основании показателей уровня сахара в крови и моче.

У больных, получающих инсулин, применение Б. нередко уменьшает потребность в инсулине. При их назначении в период, когда достигнуто нормальное содержание сахара в крови, необходимо понизить дозы инсулина приблизительно на 15%.

Применение Б. показано при инсулинрезистентных формах сахарного диабета. При лабильном течении заболевания у отдельных больных удается с помощью Б. добиться нек-рой стабилизации уровня сахара в крови, однако у большинства больных лабильность в течении диабета не уменьшается. Гипогликемических состояний Б. не вызывают.

Препараты бигуанидов и их применение

В связи с близостью терапевтических доз Б. к токсическим общий принцип лечения Б. заключается в применении в начале лечения малых доз с последующим их повышением через каждые 2-4 дня в случае хорошей переносимости. Все препараты К. следует принимать сразу после еды для предотвращения побочных явлений со стороны жел.-киш. тракта.

Б. принимают внутрь. Они всасываются в тонкой кишке и быстро распределяются в тканях. Их концентрация в крови после приема терапевтических доз достигает лишь 0,1-0,4 мкг/мл. Преимущественное накопление Б. наблюдается в почках, печени, надпочечниках, поджелудочной железе, жел.-киш. тракте, легких. Малое их количество определяется в мозге и жировой ткани.

Фенетилбигуанид метаболизируется в N"-p-гидрокси-бета-фенетилбигуанид; диметилбигуанид и бутилбигуанид не подвергаются метаболизму в организме человека. Одна треть фенетилбигуанида выделяется в виде метаболита, а две трети - в неизмененном виде.

Б. выделяются с мочой и калом. По данным Бекмана (R. Beckman, 1968, 1969), фенетилбигуанид и его метаболит обнаруживаются в моче за сутки в количестве 45-55%, а бутилбигуанид - в количестве 90% от принятой однократно дозы в 50 мг; диметилбигуанид выделяется с мочой за 36 час. в количестве 63% от принятой однократной дозы; с фекалиями выделяется невсосавшаяся часть Б., а также небольшая их часть, поступившая в кишечник с желчью. Полупериод биол, активности Б. составляет ок. 2,8 часа.

Сахароснижающее действие Б., выпускаемых в таблетках, начинает проявляться через 0,5-1 час после их приема, максимальный эффект достигается через 4-6 час., затем действие снижается и прекращается к 10 час.

Фенформин и буформин, выпускаемые в капсулах и драже, обеспечивают более медленное всасывание и более длительное действие. Препараты Б. длительного действия реже вызывают побочные явления.

Фенетилбигуанид : Phenformin, DBI, таблетки по 25 мг, суточная доза - 50-150 мг на 3-4 приема; DBI-TD, Dibein retard, Dibotin capsules, Insoral-TD, DBI retard, Diabis retard, DB retard (капсулы или драже по 50 мг, суточная доза - 50-150 мг соответственно 1-2 раза в день с интервалом в 12 час.).

Бутилбигуанид : Buformin, Adebit, таблетки по 50 мг, суточная доза - 100-300 мг на 3-4 приема; Silubin retard, драже по 100 мг, суточная доза - 100-300 мг соответственно 1-2 раза в день с интервалом в 12 час.

Диметилбигуанид : Metformin, Glucofag, таблетки по 500 мг, суточная доза - 1000- 3000 мг в 3-4 приема.

Побочное действие бигуанидов может проявляться различными нарушениями со стороны жел.-киш. тракта - металлический вкус во рту, потеря аппетита, тошнота, рвота, слабость, понос. Все эти нарушения полностью проходят вскоре после отмены препаратов. Через нек-рое время можно возобновить прием Б., но в более низких дозах.

Токсические повреждения печени и почек при лечении Б. не описаны.

В литературе дискутировался вопрос о возможности развития молочнокислого ацидоза у больных сахарным диабетом при лечении Б. Комитетом по изучению некетонемического метаболического ацидоза при сахарном диабете (1963) было отмечено, что при лечении Б. уровень молочной к-ты в крови больных может несколько повышаться.

Молочнокислый ацидоз с высоким уровнем молочной к-ты в крови и снижением pH крови у больных диабетом, получающих Б., встречается редко - не чаще, чем у больных, не получающих эти препараты.

Клинически молочнокислый ацидоз характеризуется тяжелым состоянием больного: состояние прострации, дыхание Куссмауля, кома, к-рая может закончиться смертью. Опасность развития молочнокислого ацидоза у больных диабетом при лечении Б. возникает при наличии у них кетоацидоза, сердечно-сосудистой или почечной недостаточности и ряде других состояний, протекающих с нарушением микроциркуляции и явлениями гипоксии тканей.

Противопоказания

Б. противопоказаны при кетоацидозе, сердечно-сосудистой недостаточности, недостаточности функции почек, лихорадочных заболеваниях,в предоперационном и послеоперационном периодах, при беременности.

Библиография: Васюкова Е. А. и Зефир о в а Г. С. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. Клин, мед., т. 49, № 5, с. 25, 1971, библиогр.; Сахарный диабет, под ред. В. Р. Клячко, с. 142, М., 1974, библиогр.; С z у z у k А. а. о. Effect of biguaniaes on intestinal absorption of glu-kose, Diabetes, v. 17, p. 492, 1968; К r a 1 1 L. P. The clinical use of oral hypoglycemic agents, в кн.: Diabetes mellitus, ed. by M. Elienberg a. H. Rifkin, p. 648, N. Y. a. o., 1970; Williams R. H., Tanner D. С. a. О d e 1 1 W. D. Hypoglycemic actions of phenethylamyl,-and isoamyl-diguanide, Diabetes, v. 7, p. 87, 1958; Williams R. H. a. o. Studies related to the hypoglycemic acid of phenethyldiguanide, Metabolism, v. 6, p. 311, 1957.

В. Г. Баранов, Л.Ш. Оркодашвили.