Лечение митохондриальной миопатии. Митохондриальные миопатии у детей

Ряд заболеваний с поражением мышц , головного мозга и других органов ассоциируется со структурными и функциональными аномалиями митохондрий, приводящими к дефектам анаэробного метаболизма клеток, электронной транспортной цепи и цикла Кребса. Структурные нарушения лучше видны при электронной микроскопии биоптатов мышц: кристы аномальной формы и сращения крист с паракристаллиновыми включениями.

Гистохимически в биоптатах мышц зоны аномальной активности окислительных ферментов, иногда повышенное количество нейтральных липидов вследствие нарушения их метаболизма и рваные красные мышечные волокна в сочетании со скоплением мембранозного материала под мембраной мышечного волокна, более наглядного при применении специальных методов окрашивания. Эти характерные гистохимические и структурные изменения постоянны только в случае точечной мутации в митохондриальной тРНК.

Крупные делеции мтДНК размером 5-7,4 kb (одиночная митохондриальная хромосома имеет размер 16,5 kb) ассоциируются с дефектами в окислительных ферментных комплексах дыхательной цепи митохондрий, если поражено хотя бы 2 % митохондрий, однако при исследовании биоптатов мышц морфологические или гистохимические изменения могут отсутствовать или быть минимально выражены даже при электронно-микроскопическом исследовании. Поэтому необходим количественный биохимический анализ биоптатов мышц для подтверждения диагноза.

Идентифицировано несколько различных с первичным поражением поперечнополосатых мышц или сочетанным поражением мышечной ткани и головного мозга. Синдром Кирнса-Сейра характеризуется триадой признаков: прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментная дегенерация сетчатки и дебют в возрасте до 10 лет. Часто бывают такие дополнительные симптомы, как АВ-блокада, нарушение функции мозжечка и высокий уровень белка в СМЖ, а также патологические изменения при исследовании ЗВП.
Слабость мышц туловища и конечностей и дисфагия, как правило, не развиваются. Большинство случаев - спорадические.

Хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия может быть изолированной или сопровождаться слабостью мышц конечностей, дисфагией и дизартрией. У небольшой части пациентов отмечаются и другие симптомы поражения ЦНС, в этих случаях диагностируется офтальмоплегия плюс. В некоторых поколениях определяется аутосомно-доминантный тип наследования, но большинство случаев - спорадические.

Синдромы MERRF и MELAS - другие митохондриальные заболевания с дебютом в детском возрасте. MELAS-синдром характеризуется задержкой роста, эпизодами рвоты, эпилептическими приступами и рецидивирующим церебральным инсультом - причиной развития гемипареза, гемианопсии или (даже) кортикальной слепоты и деменции. MELAS-синдром - дегенеративное заболевание, летальный исход наступает через несколько лет после дебюта клинических проявлений. Феномен рваных красных волокон характерен для комбинированного дефекта окислительных комплексов I и IV дыхательной цепи, однако в редких случаях при дефиците комплекса V также определяется феномен рваных красных волокон.

К другим дегенеративным заболеваниям ЦНС , также проявляющимся в виде миопатии с митохондриальными нарушениями, относится синдром Ли, или подострая некротизирующая энцефалопатия, и цереброгепатореналъный синдром (Цельвегера). Другая известная митохондриальная миопатия - дефицит цитохром-с-оксидазы. Окулофарингеальная мышечная дистрофия также имеет в основе митохондриальную миопатию. Предполагается, что многие другие редкие заболевания (с описанием всего нескольких случаев) относятся к митохондриальным заболеваниям.

мтДНК отличается от яДНК и передается потомству исключительно от матери; митохондрии присутствуют в цитоплазме яйцеклетки, но не в головке сперматозоида. Частота мутаций мтДНК в 10 раз выше, чем я ДНК. Каждый ферментный комплекс дыхательной цепи митохондрий подразделяется на субъединицы, кодируемые мтДНК или яДНК Например, комплекс II (сукцинатдегидрогеназа, фермент цикла Кребса) имеет 4 субъединицы, все они кодируются яДНК; комплекс III (убихинол или цитохром-b-оксидаза) имеет 9 субъединиц, только одна из них кодируется мтДНК, 8 -яДНК; комплекс IV (цитохром-с-оксидаза) имеет 13 субъединиц, только 3 из них кодируются мтДНК.

По этой причине митохондриальные болезни мышц могут наследоваться по аутосомно-рецессивному типу, а не только по материнскому пути наследования, хотя все митохондрии наследуются от матери.

При синдроме Кирнса-Сейра идентифицирована одиночная крупная делеция мтДНК, известны и другие генетические варианты заболевания; при синдромах MERRF и MELAS возникают точечные мутации тРНК.

Эффективные методы лечения митохондриальных заболеваний отсутствуют, однако часто применяются различные «коктейли», подобранные эмпирическим путем для попытки устранения метаболического дефицита. Они включают карнитин (для перорального приема), рибофлавин, коэнзим Q10, аскорбиновую кислоту (витамин С), витамин Е и другие антиоксиданты. Хотя имеются отдельные сообщения об успешных результатах лечения, контролируемые исследования, доказывающие эффективность терапии, отсутствуют.

Митохондриальная миопатия – это одно из генетических заболеваний, которое в мире встречается относительно редко. Его особенность состоит в том, что причина болезни – это нарушение работы митохондрий, при этом степень тяжести заболевания будет зависеть от того, какое количество их не выполняет свою положенную работу. Существует несколько разновидностей этой болезни, и каждая из них имеет свои симптомы.

Причины

Как и любое другое заболевание, митохондриальная миопатия имеет свои причины. И здесь виноваты не вирусы или бактерии, и даже не действия беременной женщины или её окружения, а мутации в генах. А это значит, что такие гены с «поломками» ребёнок получает от своих родителей, а следовательно — эту болезнь можно назвать наследственной.

Хотя иногда бывает, что мутация в генах и рождение больного митохондриальной миопатией ребёнка происходит у совершенно здоровых родителей.

Когда клетка заполнена дефектными митохондриями, то она просто не в состоянии нормально работать. Кроме того, в ней могут постепенно накапливаться и не удаляться опасные вещества, которые в итоге приводят к смерти человека с этим диагнозом. А самыми чувствительными клетками к таким дефектам в митохондриях являются как раз мышечные и нервные. Именно они острее всего реагируют на полное отсутствие или нехватку такого вещества, как АТФ, а ведь именно его и должны вырабатывать митохондрии, для того, чтобы организм работал без перебоев.

Синдром Кирнса-Сейра

Это заболевание считается очень редким и является одним из вариантов митохондриальной миопатии. Первые признаки болезни приходятся на ранний детский или юношеский возраст, а среди основных симптомов можно отметить:

Опущение век.
Ограничение подвижности глазных яблок.
Нарушения со стороны сердца.
Атаксия.
Тугоухость.
Ретинопатия.
Низкорослость.
Деменция.
Гипотиреоз.
Сахарный диабет.

Эта патология обычно диагностируется до 20 лет. В некоторых случаях оно может прогрессировать очень быстро, иногда прогрессирование протекает медленно, но в итоге пациенты не доживают и до 40 лет. По наследству болезнь передаётся редко, чаще всего мутация в митохондриях происходит при внутриутробном развитии плода, по тем или иным причинам.

MERRF-синдром

Это заболевание стало известно не так давно. Среди его симптомов миоклонус-эпилепсия, миопатия, атаксия мозжечка, дизартрия, нистагм. Болезнь может начаться как у детей, так и у взрослых, развивается либо медленно, либо прогрессирует с большой скоростью. Человек, как правило, становится глубоким инвалидом до 40 лет.

МЕLАS-синдром

Это ещё одно состояние, которое входит в группу миопатий такого рода. Его трудно диагностировать, очень часто возникают ошибки в диагностике, поэтому сказать о распространённости недуга очень сложно.

Каждый случай имеет свои симптомы, так как к развитию этого синдрома приводит мутация в самых разных генах, из-за которой митохондрии перестают выполнять свои функции в полном объёме. Среди основных признаков выделяются миопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды, проблемы с сердцем, судороги, отклонения в психике и непереносимость физической нагрузки.

Диагностика

Сложность диагностики этого недуга состоит в том, что для постановки правильного диагноза нужно провести сразу несколько анализов, результаты которых будут получены далеко не в течение одного дня.

Так, для диагностики любого из перечисленных синдромов обязательно проводится генеалогический анализ, то есть определяются родственники, у которых была или есть эта патология. Также делается клинический и биохимический анализ крови, анализ состояния мышц, для чего требуется биопсия, и, конечно — исследование генов, которое и даёт представление о том, где именно случилась «поломка», которая и привела к развитию такой миопатии.

Лечение

На сегодняшний день лечение митохондриальных миопатий не разработано. Но доказано, что в большинстве случаев пациентам продляет жизнь лечение при помощи витаминов. Например, известен случай, когда при помощи кофермента Q были сведены на нет признаки заболевания при МЕLАS-синдроме. Также в качестве лекарственных препаратов используются рибофлавин и никотинамид.

Чтобы предотвратить это наследственное заболевание, сегодня стали применять экстракорпоральное оплодотворение яйцеклеткой, ядро которой получено из яйцеклетки пациентки с присутствием митохондриальной миопатией, при этом цитоплазма в этой яйцеклетке использована от совершенно здоровой женщины, у которой митохондрии функционируют нормально. Однако такая замена пока находится в стадии разработки.

Митохондриальная миопатия - это термин, который объединяет группу заболеваний, в большинстве своем поражающих мышцы (реже - глаза, мозг и другие части тела).

Какие факторы провоцируют развитие подобных патологий? Каковы причины? Какие симптомы указывают на наличие у человека миопатии? И, самое главное, как лечить такое состояние? Об этом и многом другом сейчас речь и пойдет.

Типы митохондриальных заболеваний

С их рассмотрения хотелось бы начать. Каждый недуг данного характера обусловлен биохимическими, структурными или генетическими дефектами митохондрий. Они приводят к одному и тому же последствию - к нарушению тканевого дыхания.

Передается предрасположенность исключительно по женской линии, но к детям обоих полов. Патологические нарушения обычно проявляются в дефектах разных звеньев в дыхательной цепи, цикле Кребса или процессах бета-окисления.

Стоит оговориться, что далеко не все регуляторы и ферменты, являющиеся необходимыми для полноценного функционирования митохондрий, проходят кодировку через митохондриальную ДНК. В ряде случаев в данном процессе принимает участие ядерная ДНК.

И перед тем как перейти к подробному рассказу о том, что это такое - митохондриальная миопатия, следует рассмотреть группы заболеваний данного происхождения. Всего их две:

Наследственные синдромы, которые обусловлены генными мутациями. Это синдромы Кернс-Сейра, Пирсона, Барта, MELAS, MERRF и т. д.
Вторичные заболевания, которые включают нарушение клеточного энергообмена. Сюда относится гликогеноз, печеночная недостаточность, рахит, диабет, гипопаратиреоз, панцитопения, мигрень, а также синдром хронической усталости.

Типов митохондриальных наследственных заболеваний существует намного больше. В список включены такие недуги:

Сахарный диабет, сопровождающийся глухотой.
Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта. Сердечная патология, характеризующаяся аномальным возбуждением желудочков.
Оптическая нейропатия Лебера. Практически всегда чревата потерей зрения, которая приходится на ранний пубертатный период.
Энцефалопатия нейрогастроинтенстинального характера.
Рассеянный склероз.
Атаксия, нейропатия.
Туннельное зрение, слепота, деменция, птоз.
Синдром Лея. Также известен как подострая некротизирующая энцефаломиопатия.

Следует оговориться, что изначально мутации такого рода считались редкими. Но в результате исследования на 10 известных генетических аномалий, в котором принимало участие 3000 новорожденных, таковые обнаружились в довольно большом количестве - у 1-го младенца из 200.

Этиология

Митохондриальная миопатия формируется вследствие нарушений, возникающих в митохондриях. Они являются источниками энергии, которые находятся внутри практически всех клеток организма.

Каков патогенез? Так называемой базой обыкновенной клетки являются сотни митохондрий. Их общей энергии ей хватает для развития и поддержания жизнедеятельности.

Однако некоторые митохондрии могут быть дефектными. Из-за их наличия клетка лишается аденозинтрифосфата - вещества, имеющего огромное значение в процессе обмена веществ. Следствием становится накапливание излишнего количества молекул топлива и разрушающих форм кислорода.

Почему же некоторые митохондрии оказываются мутированными? Причина заключается в генетических мутациях. Ведь гены - это наследственные инструкции. Они задействованы в процессе «изготовления» белков. А те гены, которые порождают патологии указанного характера, отвечают за белки, действующие именно внутри митохондрий.

Патогенез

Что же происходит вследствие вышеописанного? Организм начинает использовать молекулы избыточного топлива, хотя нужды в этом нет. В результате генерируются побочные продукты, являющиеся потенциально опасными (молочная кислота, например). То же самое происходит в тех случаях, когда клетке не хватает кислорода. Такое, кстати, случается и в момент выполнения тяжелых упражнений.

Что в итоге? Уровень молочной кислоты в кровяном лактоацидозе увеличивается. Из-за этого возникает мышечная усталость. И данное явление часто становится причиной повреждения мышечной и нервной ткани.

Иначе говоря, совокупные эффекты энергетической депривации, а также накопления в клетках токсинов, приводят к появлению неврологических и мышечных симптомов. Последние и указывают на сформированную митохондриальную миопатию.

Симптомы

Теперь следует поговорить о признаках, по которым можно узнать о наличии заболевания, относящегося к рассматриваемой группе патологий.

Ключевые симптомы митохондриальной миопатии выделяют в такой перечень:

Сильная усталость мышц.
Непереносимость физических упражнений, даже не требующих особой нагрузки.
Слабость.
Судороги и парезы.
Одышка.
Изменение цвета мочи.
Головные боли, которые по характеру напоминают мигрень.

Поражаются мышцы конечностей, часто диагностируется повреждение волокон глазного яблока (это проявляется офтальмоплегией и птозом). В патологический процесс может вовлекаться ЦНС, в таких случаях диагностируют деменцию, миоклонии, эпилепсию, мозжечковую атаксию и т. п.

Нередко поражение распространяется на почки (тубулопатия), сердце (кардиомиопатия), слуховой анализатор, печень.

Еще важно оговориться, что обычно возникает митохондриальная миопатия у детей. Однако «дебютировать» патология может и в старшем возрасте.

Как бы там ни было, мышечная слабость имеет обычно распространенный характер, по которому большинство пациентов и узнают о своем недуге. Реже встречаются ограниченные проявления - локальные поражения мышц лица, конечностей, глазного яблока.

Диагностика

Поговорив о симптомах митохондриальной миопатии, можно перейти к изучению особенностей диагностики. Обычно подозрение данной патологии у врачей возникает после обнаружения птоза (опущение верхнего века) либо нарушения движений глазных яблок.

В таких случаях пациента направляют на сдачу крови на анализ. Результаты, как правило, демонстрируют увеличенный уровень молочной кислоты. Но это тоже не может быть основанием для постановки точного диагноза. Все сомнения развеять способны результаты пробы мышечной биопсии.

Изучив в лабораторных условиях фрагмент мышечной ткани, можно обнаружить многое. Митохондрии людей с данной патологией отличаются от здоровых, не мутированных. Они собираются на краях мускульной ткани, из-за чего та обретает красноватый, рваный вид.

Еще часто назначают измерение функциональности дыхательной цепи. Это нужно для установления дефектной зоны. И лишь в некоторых случаях удается поставить диагноз по мутации в генетическом коде.

Вообще, без сбора полной анамнестической картины и подробного клинического обследования диагностировать митохондриальную миопатию у детей или взрослых невозможно. Основная сложность заключается в отсутствии жалоб у пациентов в состоянии покоя. Поэтому ряд показанных диагностических процедур велик. Он включает в себя:

Исследование ферментативной активности (сдача крови на ферменты ЛДГ, КФК, АЛТ, АСТ, адолазы и т. д.).
Электронейрография (альтернатива - электромиография).
Ишемический тест на предплечье, необходимый для выявления гликогеноза.
Томография внутренних органов.
КТ или МРТ головного мозга.
Биопсия мышц с микроскопическим, гистохимическим, а также морфологическим исследованием.

Кроме всего перечисленного, для точной диагностики митохондриальной миопатии часто требуется пройти консультацию нефролога, кардиолога, невролога, генетика и офтальмолога.

Осложнения

Митохондриальная миопатия является очень тяжелым нарушением, чреватым серьезными последствиями. Почему важно не пренебрегать терапией, даже если прогноз малоприятный? Потому что если запустить заболевание, можно допустить развитие осложнений. К ним относятся такие состояния:

Потеря слуха.
Деменция.
Лактоацидоз.
Резкое снижение веса.
Миоклоническая эпилепсия прогрессивного типа.
Ограниченная подвижность глаз.
Нарушения нервной системы.
Рвота.
Скелетные аномалии мышц.
Расстройства ЖКТ.
Затрудненность в глотании.
Сердечная недостаточность или нарушенный ритм.
Судороги.
Слабоумие.

И это далеко не все возможные последствия митохондриальной миопатии. Дают ли инвалидность при таком состоянии? Логичный вопрос. Поскольку данная патология накладывает весомый отпечаток на работоспособность человека, то да. Заболевание с поражением нервно-мышечного аппарата, подтвержденное медицинским учреждением - основание для получения инвалидности.

Терапия

Лечение митохондриальной миопатии, к сожалению, не представляется возможным. Потому что проблема заключается во врожденном нарушении обмена веществ. Говоря простым языком, в системе имеется сбой, который устранить нереально.

Однако без терапии не обойтись никак. Симптоматическая помощь должна быть. То, какие препараты придется принимать пациенту, определяет врач после проведения диагностики митохондриальных заболеваний.

Также неотъемлемой составляющей жизни пациента становится диетотерапия. Очень важно употреблять продукты с повышенным содержанием фруктозы и белка. Сочетая такой рацион с поливитаминами, можно улучшить состояние, особенно при гликогенозах.

Если же у пациента диагностирована миоглобинурия, то назначают введение в организм дополнительного количества жидкости. Это необходимо для профилактики почечной недостаточности и диуреза.

И в обязательном порядке при митохондриальной миопатии назначают прием медикаментов, цель которых - улучшение энергетического метаболизма. Это рибофлавин, L-карнитин, витамины Е и С, тиамин и убихинон.

Важно оговориться, что отличные результаты показывает употребление глюкокортикостероидов. Еще часто назначают ортопедическую коррекцию.

Отдельными случаями являются пациенты с приобретенными и вторичными миопатиями. Здесь терапию направляю на устранение причины митохондриальных заболеваний - корректируют системные недуги, эндокринные патологии, интоксикации и т. д. Говоря простым языком, в таких случаях лечат то заболевание, которое и спровоцировало появление миопатии. Уйдет оно - устранится и данное последствие.

Физкультура и массаж

Это две ключевые составляющие терапии при миопатии. Человеку, страдающему данным недугом, нельзя вести малоподвижный или сидячий образ жизни. Это лишь усугубит его состояния.

А вот лечебная физкультура позволяет предотвратить атрофию мышц и дальнейшее развитие контрактуры. Приятным бонусом является улучшение мышечного тонуса.

Особенно важно вовремя начать такое лечение при миопатии Дюшенна. Полезно выполнение упражнений в воде (в бассейне, например, а лучше в море), стоит делать акцент на конечности.

Обычно пациенту назначают индивидуальный курс лечебной физкультуры. Нагрузка, разумеется, минимальная - посильная для пациента. Когда человек пройдет курс, то останавливаться не рекомендуется. Наоборот, нужно ежедневно выполнять упражнения в домашних условиях, хотя бы немного усиливая нагрузки.

Если с миопатией столкнулся совсем маленький ребенок, то ему нужно активно поддерживать тонус голеностопных мышц, поскольку именно этот отдел влияет на качество ходьбы.

Это нормально, когда у человека не получается справляться с физкультурой. А потому поначалу дозировка общеразвивающих упражнений минимальна - 4 раза для каждого, не более. И использовать подручные средства для их выполнения разрешено.

Что касается массажа, он избирательный, специалист интенсивнее воздействует на наиболее пораженные мышцы. Рекомендованный курс - 1,5 месяца с ежедневными сеансами.

Что еще нужно знать?

Когда речь идет о миопатии, очень важно осознать - лечение генетической аномалии либо наследственного генного заболевания, пока не разработано. Единственный вариант - симптоматическая терапия, способная улучшить качество жизни. Ее цель - восстановить и усилить происходящие в мышечных тканях метаболические процессы.

Обязательно употребление витаминов группы В. Они широко известны своим антиневритным действием. Именно эти препараты способны усилить, а затем и восстановить нервно-мышечные импульсы в поврежденных структурах. Но принимать их нужно лишь параллельно с аденозинтрифосфорной кислотой. Она является элементом, который модулирует энергетические обменные реакции на клеточном уровне.

Еще терапия подразумевает прием антихолинэстеразных средств. К таковым относится галантамин и амбеноний. Они оказывают целый ряд положительных действий:

Накопление ацетилхолина.
Усиление выносливости.
Улучшение нервно-мышечной передачи.
Повышение активности.

Кроме этого, к приему показана глютаминовая кислота и гидролизаты. Употребление этих средств способствует восполнению запасов организма, необходимых для построения пресловутых мышечных волокон.

И, разумеется, не обходится без употребления микроэлементов. Говоря простым языком, медикаментозная терапия является многосоставной, комбинированной. Длительность колеблется от одного до двух месяцев, но за год пациент проходит как минимум три таких курса.

Диета

Раз речь идет об особенностях митохондриальных заболеваний и их лечении, то нужно в отдельности поговорить о рационе, показанном к соблюдению людям, столкнувшимся с миопатией.

Главная цель диеты - улучшить здоровье, перестроить обмен веществ, а также заменить главное «топливо» организма на жиры.

Каковы основные положения рациона? В нем должны содержаться высококачественные жиры в большом количестве, малый объем углеводов и умеренный - протеина. Соблюдение такой диеты направлено на оптимизацию способности митохондрий вырабатывать кетоны - органические вещества, лучше всего подходящие на «роль» основного топлива организма.

Однако чтобы организм начал сжигать их, надо увеличить количество употребляемых здоровых жиров и свести к минимуму объем съедаемых углеводов.

Прогноз

Выше было многое сказано о митохондриальной миопатии. Что это - ясно. Каковы же прогнозы? К сожалению, неблагоприятные. Особенно когда речь идет о младенческих формах и тех заболеваниях, которые дают о себе знать с самых ранних недель жизни ребенка. Такие пациенты часто погибают в начале новорожденного периода.

У поздних и взрослых форм прогноз более благоприятный. Но то, как будет протекать патологический процесс, а также каков будет итог, зависит еще и от вовлечения в него других систем и органов. Если, например, поражено еще сердце, почки и печень, то прогноз будет также неблагоприятным.

Шансы на улучшение качества жизни имеют пациенты с приобретенной митохондриальной миопатией. Это не может не радовать. Симптомы их патологического процесса удается смягчить, проведя коррекцию причинного заболевания.

Необходимо оговориться, что нельзя пренебрегать профилактикой первичных метаболических патологий. В чем же она заключается? В генетическом медицинском консультировании мужчины и женщины, решившихся на зачатие. Его нужно будет провести перед планированием беременности, а потом еще и в первом триместре.

Для чего это нужно? Своевременное выявление пресловутых вторичных миопатий позволяет быстро начать терапию, благодаря проведению которой можно избежать развития нарушений в мышечной ткани.

Повреждение митохондрий в основном возникаетиз-за воздействия реактивных форм кислорода (РФК). В настоящее время считают, что большинство РФК образуется комплексами I и III, вероятно, вследствие высвобождения электронов под воздействием НАД-Н и ФАД-Н в ЦПЭ. Митохондрии используют приблизительно 85% кислорода, потребляемого клеткой, в процессе образования АТФ. В ходе нормального процессаОФ от 0,4% до 4,0% всего употребляемого кислорода преобразуется в митохондриях в супероксидные радикалы (О2-). Супероксид трансформируется до пероксида водорода (Н2О2) с помощью ферментов детоксикации-марганцевой супероксиддисмутазы (Mn-СОД) или цинк/медь- супероксиддисмутазы (Cu/Zn СОД),- а затем до воды с помощью глутатионпероксидазы (ГП) или пероксидредоксина III (ПР III). Однако, если эти ферменты не способны достаточно быстроконвертировать РФК, такие как супероксид-радикал, до воды, происходит оксидативное повреждение и аккумулируется в митохондриях. Глутатион в ПР является одним из основных антиоксидантов в организме. Глутатион представляет собой трипептид, содержащий глутамин, глицин и цистеин. ГП требует селен в качестве кофактора.
Показано, сто супероксид in vitro повреждает железо-серный кластер, находящийся в в активном центре аконитазы, фертента цикла ТКК. Из-за этого железо вступает в реакцию с Н2О2 с образованием гидроксильных радикалов через реакцию Фентона (Fenton). Кроме того, оксид азота (NO) образуется в митохондриях с помощью митохондриальной синтазы оксида азота (МтСОА), а также свободно диффундирует в митохондрии из цитозоля. NO реагирует с O2 с образованием другого радикала- пероксинитрита (ONOO-). Вместе эти два радикала и другие радикалы могут нанести существенное повреждение митохондриям и другим компонентам клетки.
В митохондриях элементами, которые особенно подвержены воздействию свободных радикалов, являются липиды, белки, окислительно-восстановительные ферменты и мтДНК. Прямое повреждение митохондриальных белков снижает их аффинность к субстратам или коферментам и таким образом нарушают их функцию. Проблема осложняется тем, что если повреждение митохондрии произошло, то функция митохондрии может быть скомпрометирована увеличением потребностей клетки для процессов репарации энергии. Митохондриальная дисфункция может привести к цепному процессу, при котором митохондриальное повреждение влечет за собой дополнительное повреждение.
Комплекс I особенно чувствителен к воздействию оксида азота (NO). У животных, которым вводили природные и синтетические антагонисты комплекса I, как правило, наблюдается гибель нейронов. Нарушение функции комплекса I было ассоциировано с наследственной оптической нейропатией Лебера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными состояниями.
Гипергликемия индуцирует образование супероксида в митохондриях эндотелиальными клетками, который является важным медиатором диабетических осложнений, таких как сердечно- сосудистые заболевания. Образование супероксида в эндотелии также способствует развитию атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, старения, сепсиса, ишемически- реперфузионных повреждений и гиперхолестеринемии.
Медиаторы воспаления, такие как фактор некроза опухолей α (ФНОα) in vitro были связаны с митохондриальной дисфункциейи повышали образование ФРК. В модели застойной сердечной недостаточностидобавление ФНОα к культуре кардиомиоцитов повышало образование РФК и гипертрофию миоцитов. ФНОα вызывает митохондриальную дисфункциюпутем восстановления активности комплекса III в ЦПЭ, увеличивая образование РФК и повреждение мтДНК.
Дефицит питательных веществ или их избыток также может привести к митохондриальной дисфункции. Витамины, минералы и другие метаболиты работают как необходимые кофакторы для синтеза и функционирования митохондриальных ферментов и других составляющих, которые поддерживают функцию митохондрий, и диета с недостатком микрокомпонентов можетускорять старение митохондрий и способствовать нейродегенерации. Например, ферменты участвующие в цепи синтеза гемма, требуют достаточных количеств пиридоксина, железа, меди, цинка и рибофлавина. Недостаток питательных веществ, необходимых для каких- либо компонентов цикла ТКК или ЦПЭ, может привести к увеличению образования свободных радикалов и повреждению мтДНК.
Хорошо известно, что недостаток питательных веществ является широко распространенной причиной патогенеза многих заболеваний и является главным предметом спора в здравоохранении. Недостаток железа главным посредником в развитии общего груза заболеваний, затрагивающих приблизительно 2 миллиарда людей, преимущественно женщин и детей. Это наиболее распространенный тип дефицита питательных веществ. Низкий статус содержания железа снижает активность митохондрийпутем выключения комплекса IV и увеличенияоксидативного стресса. Механизмы, лежащие в основе процесса влияния дефицита питательных веществ (и в некоторых случаях избыток, как при перегрузке железом) на возникновение, развитие и прогрессирование заболеваний, возникающих вследствие нарушения митохондриальных функций, к настоящему времени уже изучены.
Наследование митохондриальных болезней:
Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (Гетероплазмия), и все митохондрии наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между ее потомками. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).
Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.

Митохондриальные миопатии встречаются относительно редко, но внутри этой группы болезней часто наблюдаются поражения ЦНС и нервно-мышечной системы. Разделение чисто миопатических и более комплексных форм в некоторой степени искусственно, так как митохондрии имеются в каждой клетке. Неравномерная гетероплазмия, из-за которой, вероятно, в скелетной мускулатуре могут преобладать патогенные митохондриальные мутации по сравнению с другими тканями, может также вызывать выраженное поражение преимущественно мышечной ткани и симптоматику миопатии, что может иметь и иные объяснения (DiMauro и Gurgel-Giannetti, 2005).

Изменчивые клинические проявления и сложность методов исследований, необходимых для постановки точного этиопатогенетического диагноза, превращают эти расстройства в сложную задачу для клиницистов. Тем не менее, существует несколько распознаваемых синдромов, и их генетические, биохимические, патофизиологические и клинические проявления изучаются все больше (Schapira и Cock, 1999; DiMauro и Gurgel-Giannetti, 2005; DiMauro и Hirano, 2005).

Митохондриальная дисфункция может развиться на любом этапе митохондриального метаболизма липидов и других соединений. Эти проблемы обсуждаются в отдельной статье на сайте. В данном разделе описаны только миопатии при митохондриальных болезнях, вызванных дисфункцией системы переноса электронов (дыхательной цепи).

а) Клинические проявления . Митохондриальные миопатии могут проявиться в любой период от рождения до взрослого возраста и чрезвычайно разнообразны по симптоматике, тяжести и исходу (Harding et al., 1988; DiMauro 1993). Некоторые являются составной частью комплексных энцефаломиопатий (глава 8), тогда как другие полностью или преимущественно ограничены патологией поперечнополосатой мускулатуры.

При клиническом проявлении в виде чисто миопатического процесса со слабостью преимущественно проксимальных отделов конечностей, такие симптомы, как утомляемость, миалгия, непереносимость физических нагрузок (легкая нагрузка вызывает непропорциональные тахикардию и диспноэ) и эпизодическая вызванная физической нагрузкой миоглобулинурия, хотя и не являются патогномоничными симптомами, являются ключевыми при постановке диагноза. Птоз и прогрессивная наружная офтальмоплегия - очень важные диагностические признаки (Moraes et al., 1989), так же, как и наличие кардиомиопатии.

Часто наряду с миопатией наблюдаются другие проявления мультисистемного поражения, что способствует синдромальной диагностике, например синдрома Кернса-Сейра. В исследовании Jackson et al. (1995) важными признаками расстройств дыхательной цепи явились материнское наследование, глухота и офтальмоплегия. Отсутствие прибавки в весе, пигментный ретинит, диабет, нарушения интеллекта, припадки и мозжечковая атаксия также имеют диагностическое значение. Гипотония может быть выраженной, но она имеет меньшее значение при дифференциальной диагностике.

Рваные красные мышечные волокна при синдроме Кернса-Сейра.
Обратите внимание на красные отложения-скопления митохондрий - под сарколеммой наиболее пораженных волокон.
Те же, но менее выраженные изменения начинают развиваться и в других волокнах.

б) Методы исследований . Если клинически не удается распознать имеющийся синдром, первые диагностические признаки, полученные при помощи лабораторных и инструментальных методов исследования, указывающие на патологические изменения в дыхательной цепи - это повышение уровня лактата в крови и ЦСЖ или аномалии базальных ганглиев, выявленные при лучевом исследовании (Jackson et al., 1995). При некоторых описанных синдромах, обычно не проявляющихся преимущественно миопатией (напр. MELAS, MERRF, NARP), мутации можно выявить при исследовании циркулирующих в крови лейкоцитов, таким образом, исчезает необходимость выполнения биопсии.

Даже если отсутствует выраженная слабость, гистологическое и гистохимическое исследование мышечной ткани дает указания или подтверждает диагноз митохондриального расстройства. Характерные морфологические аномалии, лучше всего видные при трехцветной окраске по Гомори, - это так называемые рваные красные мышечные волокна, возникающие из-за скопления митохондрий под сарколеммой. При электронной микроскопии можно выявить патологические митохондриальные структуры, которые могут содержать паракристаллиновые включения.

Тем не менее, рваные красные волокна при подтвержденных митохондриальных болезнях могут постоянно или временно отсутствовать. Дальнейшее обследование включает в себя гистохимическое окрашивание для оценки активности ферментов - сукцинатдегидрогеназы (СДГ), которая служит доказательством пролиферации митохондрий, и оксидазы цитохрома С (СОХ). СОХ кодируется как ядерной, так и митохондриальной ДНК (мтДНК), и мозаичный паттерн указывает на аномалию гетероплазменной мтДНК, тогда как общее снижение свидетельствует о мутации ядерной ДНК (Taylor et al., 2004).

Обычно разорванные красные мышечные волокна СОХ-негативны (Byrne et al., 1985), но могут быть и СОХ-позитивными (Taylor et al., 2004; DiMauro и Hirano, 2005). В некоторых случаях наблюдается избыток липидов и гликогена. Биохимический анализ активности комплекса дыхательной цепи может выявить дефекты в одном компоненте дыхательной цепи или нескольких комплексах, но такой анализ выполняется только в специализированных центрах. Дальнейшее уточнение проводится с помощью молекулярных генетических исследований зон митохондриальной и ядерной ДНК, ответственных не только за дыхательную цепь, но также за плотность митохондрий, их структуру и даже передвижение (DiMauro и Hirano, 2005).

Митохондриальная миопатия (электронная микроскопия, Х28.500).
13-летний пациент с типичным анамнезом (слева). Обратите внимание на классические включения по типу «парковки» внутри митохондрии. Пятилетний пациент (справа).
Обратите внимание на пролиферацию крист внутри митохондрии. «Парковочные места» и упорядоченные паракристаллические включения в возрасте до 7-8 лет обычно не видны.

в) Клинические синдромы миопатии . Выраженная генетическая гетерогенность, отсутствие корреляции фенотип-генотип и мультисистемная природа митохондриальных расстройств свидетельствуют о том, что, хотя открыто несколько синдромов энцефалопатии с поражением мышц (например, MERRF, MELAS), существует очень мало фенотипов, характеризующихся преимущественно или исключительно миопатией. Ниже обсуждаются некоторые исключения.

г) Цитохром С оксидаза (СОХ) . Одна интересная форма недостаточности СОХ проявляется тяжелым врожденным лактацидозом, слабостью и гипотонией, которые могут быть изолированными или сопровождаться поражением сердца и/или почек. Болезнь дебютирует у младенцев в возрасте от нескольких недель до трех месяцев и обычно быстро прогрессирует, вызывая дыхательную недостаточность (Zeviani et al., 1985; Darin et al., 2003). Обратимая форма недостаточности СОХ проявляется у новорожденных снижением спонтанной двигательной активности, птозом, арефлексией, повышением уровня КК и лактата сыворотки крови, но лактата в ЦСЖ не зафиксировано (Zeviani et al., 1987).

Такая же обратимость была описана при мутации гена СОХШ мтДНК, вызывающей недостаточность СОХ, которая проявляется в детстве непереносимостью физической нагрузки, генерализованной мышечной слабостью с болезненными мышечными крампи и утомляемостью (но без миоглобинурии) (Horvath et al., 2004). Nozaki et al. (1990) описали недостаточность СОХ, остро манифестирующую в возрасте семи лет, сопровождающуюся птозом, офтальмоплегией и остановкой дыхания; после терапии коэнзимом Q10 наступило выздоровление.

д) Недостаточность коэнзима Q10 (KoQ10) . При манифестации недостаточности в мышцах коэнзима Q10 (убихинона) доминируют симптомы энцефалопатии, мозжечковой атаксии, также отмечается некоторая мышечная слабость (Musumeci et al., 2001). Наоборот, в некоторых случаях заболевание дебютирует симптомами миопатии: непереносимостью физической нагрузки, прогрессирующей мышечной слабостью проксимальных отделов и нагрузочной миоглобинурией. Наблюдаются разорванные мышечные волокна, накопление липидов, снижение содержания KoQ10 и снижение активности комплексов дыхательной цепи I+III и II+III (Di Giovanni et al., 2001).

Миопатия может быть изолированной (Lalani et al., 2005), но ей также могут сопутствовать симптомы энцефалопатии, например припадки или атаксия. Очень важна правильная диагностика этого расстройства, так как отмечается выраженный положительный эффект перорального приема KoQ10 (Lalani et al., 2005), хотя и не всегда (Aure et al., 2004).

е) Деплеция митохондриальной ДНК . Синдром митохондриальной деплеции (Elpeleg, 2003) часто проявляется как мультисистемное расстройство, но может быть и тканеспецифичным; миопати-ческая форма манифестирует в младенчестве или раннем детстве прогрессирующей слабостью, гипотонией, арефлексией, рано развивается дыхательная недостаточность, смерть наступает в течение первого десятилетия жизни (Mancuso et al, 2002). У некоторых пациентов были выявлены мутации гена тимидинкиназы 2 (ТК2) хромосомы 16 (Saada et al., 2001; Mancuso et al., 2002). Описаны мутации гена SULCA2, также связанные с деплецией митохондриальной ДНК и прогрессирующей мышечной слабостью, но в семьях с этой мутацией в наибольшей степени выражены симптомы мультисистемных расстройств (Elpeleg et al., 2005).

ж) Другие митохондриальные миопатии . Развитие сидеробластной анемии в подростковом возрасте может быть патогномоничным признаком синдрома, названного «миопатия и сидеробластная анемия» (MLASA); заболевание начинает манифестировать непереносимостью физической нагрузки в детском возрасте. Были выявлены мутации гена псевдоуридинсинтетазы 1 (PUS1) (Bukhovskaya et al., 2004). Манифестирующая в детстве непереносимость физических нагрузок также является ранним проявлением мутации гена цитохрома b мтДНК (Andreau et al., 1999).

Прогрессирующая наружная офтальмоплегия (ПНО) наблюдается при синдроме Кернса-Сейра как одно из проявлений мультисистемного расстройства, что в 80% случаев вызвано точечной мутацией мтДНК мт 3243 (Hirano и Pavlakis, 1994). Множественные делеции мтДНК, вызванные мутациями генов ANTI, Twinkle и POLG1, наблюдаются при наследственной форме ПНО без других системных нарушений, хотя большинство случаев манифестируют во взрослом возрасте (Agostino et al., 2003).

з) Лечение . Лечение митохондриальных болезней рассмотрено в отдельной статье на сайте.